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科普教育
为什么接种那么多次乙肝疫苗，还一直没有抗体？
35岁的小刘，在市内的一家中心血站做检验工作，他的任务之一，是每天收取与化验各种人的血液标本。
出于职业的需求和健康防护考虑，单位要求每一个新入职的员工都检查乙肝五项，并希望每个工作人员最好有很高的抗体（抗-HBs）水平。
经过检查未产生抗体者，还给予免费接种乙肝疫苗帮助尽快达标的待遇。
因为母亲很早就被确诊为慢性乙型肝炎“小三阳”，小刘自幼时就曾不止一次地被告诉，在他呱呱坠地的当天，就已经按照0-1-6的原则接种过3针每次10μg的乙肝血源性疫苗。
当时打完针后第七个月化验了乙肝五项，全部是阴性。
后来又按照医生的要求，加大了疫苗的接种剂量改为30μg，按照0-1-2-6月的时间间隔再次追加了4针。完毕后重新复查，血中还是没有产生抗体。
后因为上学的缘故，没有再接种或复查过抗-HBs的演变情况。
直到24岁大学毕业参加工作，体检时血液中仍然没有产生抗体，当时又主动去疾控中心接种了3针乙肝酵母菌疫苗，半年后又去复查，结果依然故我。
因为是在易被HBV盯上的敏感部门上班，小刘心中对此事一直心怀惴惴，后接受肝病专科医师的建议，又改了一种据说当下最好的进口乙肝疫苗进行接种，事后血液依然未现波澜，最后他甚至还检测了HBV DNA，亦为阴性。
因为不符合单位的用工要求，且先后如此反复地多次接种乙肝疫苗，却一直没有抗-HBs产生，这使得小刘心里特别郁闷。
已成为单位中层管理人员的他，感觉对下属的要求和落实上级的指示精神苍白无力，而自己却不能以身作则，时时如芒在背，颜面无光。
带着这诸多疑问，小刘前来医院咨询：
“大夫，我为什么接种了那么多次乙肝疫苗，却一直没有产生抗体？”
“万一我工作中不慎意外暴露，会不会被感染HBV？”
“我妈妈已经是‘小三阳’了，这将来也是我的归宿吗？”
其实，日常存在类似小刘这样充满疑问的例子不胜枚举。
因我国自从1991年前后开始应用乙肝疫苗接种，并于2002年将婴幼儿中的乙肝疫苗接种纳入常规的免疫规划，后来普及到在全国所有的新生儿群体中推广免费接种以来，这一策略使0～14岁儿童的HBsAg阳性率从此前的10%以上，迅速下降至2014年的1%以内，1～4岁人群HBsAg的流行率已由1992年的9.67%降至0.32%，根据最新的流行病学调查结果，这一数据目前已经进一步降低至0.3%。
对于类似小刘这样妈妈为“慢性乙型肝炎”的群体，出生后还要采取联合抗乙肝免疫球蛋白（HBIG）和乙肝疫苗一起应用的更加积极的措施。
但在小刘出生的那个年代，HBIG在我国尚未上市，只能单纯接种3针疫苗，所幸他乙肝五项全部阴性，虽然无抗体产生，但也未被母亲的HBV垂直传播所累及。
临床发现，全程接种过乙肝疫苗免疫的群体，虽然90%以上者都能够顺利获得保护性抗体，但诸多的研究也发现，依然约有5%~10%的接种者未能如愿产生抗-HBs，这种情况被称为乙肝疫苗接种低应答或无应答。
评价乙肝疫苗接种是否成功的方法，一般是通过检测乙肝五项观察其中的抗-HBs水平，来判断乙肝疫苗接种后的预防效果，最佳保护水平为≥10mIU/l，达到≥100mIU/l被称为高反应，而在10~100mIU/l之间者为低应答，此意味着接种者的免疫持续时间较短，倘若低于10mIU/l甚至阴性者，称为无应答或免疫耐受。
导致这种状态的因素众多，包括疫苗方面、接种者方面、遗传因素、接种因素、疾病因素、病毒因素等。疫苗低/无反应会增加了隐匿性HBV感染的风险，并带来更高的并发症风险和传播可能。
因此，熟悉这些掣肘预防接种效果的常见因素并恰当应对，对个人健康和HBV传染的社会防控的重要性不言而喻，本文就其产生的主要原因梳理如下。
疫苗因素
研究发现，乙肝疫苗所含的HBsAg纯度越高，免疫预防效果越好。
如第一代血源性疫苗用1:1000的甲醛灭活时，仅有45%的接种者产生抗-HBs的阳转，国外将灭活甲醛浓度改为1:4000后，则抗体阳转率可提高到90%。
另外，前S蛋白是诱生抗-HBs产生最重要的决定簇，可诱导一些不同于HBsAg的保护机理，抗前S1抗原决定簇能阻断肝细胞的HBV受体结合位点，提高辅助性T细胞的活性，前S2区是有效的HBV中和抗原区。
因此，含有前S蛋白的疫苗较以前通用的不含前S蛋白的疫苗有更好的抗体应答，若在制备疫苗的基因重组过程中加入前S1、前S2基因片段制成的疫苗，可用做对常规疫苗接种无反应者的补充措施试用。
此外，乙肝疫苗具有良好的热稳定性，但倘若保管不善，如一旦冻结，佐剂胶体完全被破坏，疫苗也随之失效。
有些人为图方便，一次性把三针免疫程序疫苗带回家中，但贮存方法不当时，如已经发生变性，亦会使得疫苗失效。
接种因素
乙肝疫苗的接种剂量、方法、时间间隔、接种部位及接种次数等，亦与疫苗接种后应答的状态有关。
①虽然不乏接种<10μg的小剂量同样获得满意抗体应答的研究报告，但剂量偏小，则势必抗原性低、抗-hbs阳转慢，不利于对高危人群的预防。<>
有人以5、10、20μg三种接种剂量用于353例健康且无抗体者，按照0-1-6接种3针、完毕3个月后检测，发现抗-HBs阳转率及效价与应用剂量呈正相关。
国外有人观察按3、5、20μg三种剂量，按0-1-6程序接种完毕1个月后检查也发现，抗体应答低下率分别为9.1%、6.5%、0。
②接种方法亦影响疫苗应答，目前认为肌肉注射>皮内注射>皮下注射，国外有人以相同剂量做皮下与肌肉注射对照，接种完毕半年后，肌肉注射抗体的效价较皮下高10倍之多。
③接种时间间隔：我国目前普遍采用者为0-1-6间隔，WHO亦推荐0-1-2个月的免疫方案，但最好在第12个月加强一针。
国外也曾有研究认为，在青少年中，0-1-12的间隔可能更为可取，诱导产生的抗体滴度高、持续时间长，研究者发现，抗-HBs的滴度主要取决于第2针和第3针之间的时间间隔。
对高危人群追加一次，即0-1-2-12四个间隔，全程4针的免疫程序效果最佳。
④接种部位：目前认为以上臂三角肌最佳，臀部效果较差。有人以20μg按0-1-6程序分三角肌、深臀部、浅臀部3组，观察全程接种2月后，抗体低应答率分别为6.7%、17.3%和27.6%。
国外有人做CT扫描显示，如果用2.54mm的针头臀部注射，有85%的男性和95%的女性注入到脂肪层，因脂肪层血液供应相对较少，药物吸收较慢，影响了药物与巨噬细胞的接触，抗原信息难以及时提供给免疫活性细胞，加上疫苗在脂肪中存留过久，可因酶促作用而变性失活。
而新生儿、婴幼儿因皮下脂肪较薄，可采取大腿外侧皮下注射，有血友病者亦不可肌肉注射，以防血肿形成。
⑤接种次数：抗体效价可随接种次数递增而增高，有人研究发现，20μg接种1针后25.7%抗体阳转，第2/3针后分别为45.7%和91.9%，这也是低应答者增加接种次数的理论依据。
遗传因素
研究发现，遗传因素是乙肝疫苗无反应的重要原因之一。
乙肝疫苗接种者家族中倘若有对接种无反应者，则其他亲属亦可能为无或低应答。
另外发现，无反应者中少数人基因表现明显不同，如TKTL1和MMP8等包括与免疫系统相关的基因。
这些基因的变化可能导致对疫苗的免疫反应不佳。例如，GRN的突变会影响免疫系统对乙肝疫苗中抗原信息的提呈和标记，从而导致接种无反应。
本文作者：桂林市第三人民医院 肝病科 程书权
图片来源：视觉中国授权图库
封面来源：创客贴
（医学科普具有普适性，不作为诊疗意见，如有个性化需求，建议您就诊咨询。）