学术进展

药物可导致急性、慢性和特殊表型等目前已知的几乎所有类型的肝损伤。药物性肝损伤是临床上不明原因肝损伤的重要病因。由于缺乏特异性的诊断生物标志物，其在实践中的正确诊断充满挑战，尤其是在伴随基础肝病、多药联合治疗等复杂临床场景中。对不同药物导致肝损伤的风险因素、临床特征和预后的全面了解，有助于临床医生及时识别、诊断和管理。尽管指南根据最新研究进展提供的循证医学证据制定，但应该意识到，在药物性肝损伤领域高质量证据有限，因此，对指南的解读应谨慎，临床医生应在指南框架下对个体患者采取最佳的诊疗策略。

作为重要的药源性疾病，药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）不仅是临床上不明原因肝损伤和不明原因肝病的主要病因，也是新药研发失败、上市后增加警示以及撤市的重要原因。为更好地向临床医生和专业从业人员提供DILI识别、诊断和临床管理的专业指导，《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》（以下简称"指南"）已正式发布[1]。由于最新版指南涵盖的内容较多，本文仅对指南的诊断、治疗和相关临床问题方面的内容进行解读。

1．急性DILI诊断时的肝脏生物化学阈值标准：

纵观近年的国际指南，诊断急性DILI时肝脏生物化学需达到一定的阈值已成为普遍的共识[2,3,4,5]。其理由是，一方面，即便是药物导致了未达到目前建议阈值标准的轻度肝酶升高，在多数情况下，是肝脏对药物暴露后的一种适应性反应，患者继续用药并不会导致严重的肝损伤，甚至可自行恢复正常，这种适应性反应不应归属于DILI的范畴；另一方面，目前非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在普通人群中的高发病率已成为全球突出的问题，由此导致的肝酶轻度升高成为普遍现象，但根据目前的数据，极少有NAFLD患者的肝酶升高可达到目前建议的阈值标准。

因此，提高诊断急性DILI时的肝脏生物化学阈值标准，可避免NAFLD对DILI诊断的混淆或影响。该指南采纳了目前国际指南中相同的阈值标准，意味着对这一问题的认识，国内的观点已与国际接轨。鉴于DILI复杂的临床表型和肝损伤类型，指南中特别强调，此阈值标准不适用于慢性和特殊表型DILI的临床诊断，仅适用于急性DILI时的诊断。

2．实践中的挑战和病史采集的重要性：

在复杂的临床场景中，界定肝损伤归因于药物并准确建立DILI的诊断绝对是肝病领域最具挑战性的问题。其挑战性在于：（1）DILI缺乏特异性的诊断生物标志物，目前仍是基于详细病史采集、临床症状和体征、血清生物化学、影像学和组织学等的排他性策略；（2）可导致几乎所有目前已知的急性、亚急性、慢性肝损伤类型，甚至特殊表型，缺乏特征性的临床和组织学表现；（3）报道可导致肝损伤的药物繁多，人群异质性复杂，同一药物可导致不同的肝损伤类型（表型），不同药物可导致相同的肝损伤类型（表型）；（4）实践中普遍伴随用药对诊断的影响，致很难确定真正的可疑药物；（5）伴随的基础肝病或其他全身疾病对诊断的影响，致很难界定肝损伤的真正病因；（6）鉴别诊断时，可能遗漏肝损伤或肝病的少见病因排查；（7）不同于其他肝病，DILI诊断流程中需因果关系评估，而目前因果关系评估方法的可靠性并不令人满意或缺乏外部验证。

因此，DILI的诊断不仅是一种基于逻辑的科学推断，更是一门艺术，需要综合所有已获得的完整、详尽的病史和临床、实验室检查等信息，才能作出判断，这也凸显出在DILI诊断和鉴别诊断的流程中，详细的关于可疑药物/伴随用药、疑似DILI事件的发生/演变、既往肝损伤/肝病史、伴随疾病等病史采集的重要性。指南对此专门进行了强调，并提出了建议需采集的病史信息。

3．组织学检查的潜在价值：

DILI的组织学几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴，复杂多样，缺乏可明确区分于其他各类急慢性肝病的肝脏组织学特征性表现。正如指南中指出的，多数情况下无法仅依靠组织学独立做出DILI的诊断，但肝活组织检查可提供肝损伤组织学类型、范围及严重程度的大量信息，在鉴别诊断时具有重要价值。最近发表的一项前瞻队列的研究评估了肝穿刺检查在DILI诊断中的价值，研究者发现，组织学检查改变了68%患者的因果关系评分，38%患者的诊断确定性从不太确定变为高度确定，尤其对于伴有胆汁淤积或模棱两可的案例[6]。

因此，该项研究的重大意义在于明确了肝活组织检查对DILI因果关系评估、诊断和鉴别诊断综合评估中的价值。临床实践中，对于符合肝活组织检查指征者，建议按指南规范进行肝活组织检查，以利于明确诊断并准确评估组织学损伤和恢复情况，判断预后。

4．因果关系评估：

因果关系评估是DILI诊断流程中的重要和必要步骤。然而，一个现实的现状是，目前尚缺乏具有足够敏感性、特异性和准确性的因果关系评估方法。尽管RUCAM量表本身存在缺陷，但由于可提供框架性指导，其仍是当前所有国际指南均推荐的因果关系评估方法[2,3,4,5,7]。近年来，一些新的方法被报道，如2016年更新的RUCAM量表和2022年提出的更新的电子因果关系评估方法[8,9]。电子因果关系评估方法是在RUCAM的基础上进行了改进，并利用美国和西班牙DILI协作网络的数据、已发表的文献和迭代计算机建模而建立。

根据报道，其诊断效能整体上和RUCAM量表类似，但与专家意见的总体一致性更好，对检测极端诊断类别（极可能/高度可能；不可能/排除）DILI患者时的灵敏度更高。而且，理论上，该方法会随着DILI临床数据的不断更新，有望进一步提高诊断的效能。然而，值得思考的是，由于缺乏设计良好的大样本前瞻队列的外部验证，而且，这些报道的新方法均是在经典的RUCAM量表基础上进行的更新或修订，是否能真正取得突破，进一步提高因果关系评估的敏感性、特异性和准确性，克服RUCAM量表目前的缺陷，尚不清楚。

鉴于此，指南仍推荐RUCAM量表作为临床实践中因果关系的主要方法，同时也指出，在一些临床场景中，其可靠性可能会降低，机械应用可能会造成误诊或漏诊，此时，应结合专家意见进行评估。专家意见被认为是DILI因果关系评估的金标准[10]，正如指南中指出的，其可在综合考虑所有目前已知的相关信息后作出专业判断，其优势是可进行更细致深入的鉴别诊断，有助于考虑到不同或少见的DILI特殊表型。

为适应临床实践的需求，根据DILI领域最新研究进展提出的新观点和新证据，指南从整体构架上新增了专门阐述的DILI相关临床问题，与近年欧洲肝病学会、美国肝病学会、亚太肝病学会和国际医学科学组织理事会等国际组织发布或更新的DILI诊疗指南一致[2,3,4,5]，具体包括：慢性和特殊表型DILI、慢性肝病基础上的DILI、药物导致病毒性肝炎再激活、DILI的常见病因和新药临床试验肝毒性评价等。

国际上和国内学者对于慢性DILI的界定，尚存有争议。争议的焦点在于时间的界定，即急性DILI事件发生后的6个月还是1年，肝酶仍未恢复至正常，可以诊断为慢性DILI。针对这一问题，指南搁置了仅以某一时间节点肝酶是否恢复正常来界定慢性DILI的争议，而强调以药物导致的存在慢性肝脏炎症、肝纤维化、肝硬化或门静脉高压等的实验室、影像学和组织学证据，作为慢性DILI的临床诊断依据。

其理由是，首先，根据来自美国和西班牙协作网络长期随访的数据[11,12]，急性DILI事件发生后6个月或1年肝酶仍未恢复正常的患者，部分患者的肝损伤确实呈慢性化演变，最终真正进展为慢性DILI。然而，有的患者在更长期的随访中肝酶可恢复正常，肝损伤最终痊愈，因此，此类延迟恢复的患者只是需要更长的时间肝损伤才能恢复，而并未真正进展为慢性DILI。其次，血清中肝酶的水平正常与否无法完全反映肝脏组织学的情况。最后，临床上的慢性DILI，除了一部分是急性DILI后的慢性化演变而来，事实上，还包括DILI的一些特殊表型，正如指南中提到的如药物相关脂肪性肝病、药物导致的肝纤维化/肝硬化、结节性再生性增生、药物诱导的自身免疫样肝炎、肝紫癜病等，这些特殊表型是无法仅依靠某一时间点肝酶是否正常或异常来排除或诊断的。

药物可导致目前已知的几乎所有的急性、亚急性和慢性肝损伤类型，包括一些特殊临床表型[3]。损伤机制和DILI发生时受损的靶细胞类别在很大程度上决定了DILI的临床表型。尽管DILI的特殊临床表型整体上少见，但这些特殊表型复杂，包括了一系列相对少见的肝损伤类型，临床诊断和鉴别诊断通常比较困难，是不明原因肝损伤、不明原因肝病的重要原因之一。

因此，指南介绍了DILI的一些特殊表型，大致归类为免疫介导的肝损伤（DRESS综合征、药物诱导的自身免疫样肝炎、免疫检查点抑制剂相关肝损伤）、肝细胞脂肪变（急性脂肪肝、药物相关脂肪性肝病）、胆管损伤（继发性硬化性胆管炎、胆管减少或消失综合征）、肝脏血管损伤（肝窦阻塞综合征、结节性再生性增生）和其他（肉芽肿性肝炎、肝纤维化/肝硬化、肝脏肿瘤）等，以提醒临床医生在排除了这些特殊表型的常见其他病因后，应考虑到药物因素的可能性。

指南对伴随自身免疫特征的免疫介导的药物诱导的自身免疫样肝炎，以及药物导致的血管损伤肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞症的诊断和管理形成了相应的推荐意见。目前，对DILI的特殊临床表型的整体认知尚有限，每一个特殊表型都是一个专门的课题，期待后续更多的研究来阐述其机制、风险因素、预后、诊断和干预措施等，以指导临床采取最佳的措施预防和管理特殊表型的DILI。

实践中，急性DILI事件发生在伴随的慢性肝病基础上并不少见。我国约23%的急性DILI发生在慢性乙型病毒性肝炎、NAFLD、肝硬化、酒精性肝病和自身免疫性肝病等慢性肝病基础上[13]。一个重要的临床问题是，伴随的慢性肝病是否会增加DILI的易感性。针对这一问题，当前的研究有限，而且，已发表的研究存在DILI诊断标准不一、缺乏严格的因果关系评估，以及存在诸多混杂因素等缺陷[14,15,16]，因此，目前尚无充分证据表明，伴随的基础肝病可增加全因DILI的风险。然而，现有的一些证据表明，一些特定的药物在这一群体中的肝毒性风险增加，尤其是在肝脏功能严重受损的失代偿期肝硬化的人群中[17,18]。

失代偿期肝硬化是一类特殊的人群，可能会通过影响药物的肝脏代谢增加其肝毒性风险。另一个重要的临床问题是，伴随慢性肝病的患者，一旦发生急性DILI，预后是否更差。来自美国的数据表明，伴随基础肝病的DILI患者6个月内的死亡风险增加[19]。因此，为控制在这一特殊人群中的DILI风险并改善预后，指南中强调，谨慎处方潜在肝毒性药物、密切监测、早期识别是实践中的主要措施，并形成了专门的推荐意见。

药物导致的病毒性肝炎再激活是由于一些风险药物可通过改变HBV感染或携带者原来的肝脏和免疫状态，导致病毒复制增加，发生免疫介导的肝损伤，其损伤机制属于间接型DILI的范畴[20]。鉴于我国有大量的HBV携带或感染的基数人群，目前的风险药物主要集中在肿瘤、血液、风湿等领域，因此，指南专门阐述了此问题，并形成4条推荐意见，以指导肝病和非肝病的临床医生更好地管理具有病毒性肝炎再激活风险的患者，减少由此带来的危害。

近年发布的各国际DILI诊疗指南并未就此问题专门阐述，原因是：一方面，在欧美地区，HBV感染或携带的人群整体较少，病毒性肝炎再激活并非是这些国家或地区的突出或主要问题；另一方面，目前的国际DILI诊疗指南均为针对特异质型DILI，而病毒性肝炎再激活则是属于间接型DILI。因此，该指南是首部专门阐述此问题的DILI诊治指南。

草药和膳食补充剂、抗结核药和抗肿瘤药导致的肝损伤，不仅在我国，就全球范围内来看，也分别是各国家/地区DILI的最主要病因。指南从流行病学、风险因素、临床诊断、风险管理等方面对DILI的3个常见病因进行了阐述。

草药和膳食补充剂导致肝损伤(HDS-DILI)已成为全球关注的问题，在欧美国家多与膳食补充剂相关，而东亚国家包括我国主要与草药有关（herbal medicines induced liver injury, HILI）[5,13]。临床上，HDS-DILI或HILI易被误诊和漏诊，其诊断具有极大的挑战性。首先，多数患者因错误地认为这类产品天然无毒，通常不会主动告知HDS产品或草药的服用史，建立或排除诊断很大程度上依赖于医生主动、详细、有针对性的病史询问，以明确可疑HDS产品或草药的暴露史；其次，目前报道的因果关系评估方法，诊断HDS-DILI或HILI的敏感性、特异性和准确性未知，未经设计良好的大样本前瞻队列验证，该指南推荐的RUCAM因果关系评估方法，用于HDS-DILI或HILI诊断时，尽管可提供框架性的指导意见，但其可靠性可能会降低，因此，实践中可能需结合专家意见进行综合判断；第三，草药和膳食补充剂（HDS）产品或草药的成分常较复杂，可能含有说明书中未标识的成分，即使临床上建立了HDS-DILI或HILI的诊断，通常也很难界定到底哪些成分导致了肝损伤；最后，与其他化学药、生物制剂一样，HDS产品或草药也可导致各种急性、亚急性、慢性和特殊表型的肝损伤类型，在中药-化学药、中药-保健食品等联合应用时，往往很难明确真正的病因。公众对HDS产品肝毒性风险的错误认识、监管的不同要求、草药特有的风险因素、特异性因果关系评估方法的缺乏、临床实践场景中不合理用药，以及广泛的与化学药、生物制品联合使用的现状，都使得HDS-DILI的预防、早期识别、及时诊断等面临极大的挑战。有效防范HDS-DILI，改善其预后，是一项系统工程，需要政府监管部门、生产企业、医务人员、中药材种植人员、公众等的共同努力。

结核病的高发，以及目前常用的一线和二线抗结核药物都具有一定的肝毒性，抗结核药物性肝损伤(AT-DILI)是我国DILI的重要病因[5,13]。尽管一些遗传和非遗传的风险因素已被报道[21]，但在实践中预测哪些结核病患者会发生肝损伤仍困难重重。治疗中对非特异性临床症状和完整肝脏生物化学检查的定期监测是及时发现疑似AT-DILI患者的重要手段，得到了国际学术机构指南的一致认可[5,22]。但是，对于基线肝酶正常的患者，国际指南认为，除非出现症状，否则无需在治疗中常规监测。鉴于国内AT-DILI的高发生率，以及每年报道的少数患者导致了急性肝衰竭（ALF）等不良临床结局，该指南提出，对于无DILI风险因素的结核病患者，需进行常规监测，但监测的频率可降低，以早期识别出疑似AT-DILI患者，改善预后。关于肝损伤恢复后重启抗结核治疗，指南也进行了专门的探讨，以减少再激发带来的潜在风险。

抗肿瘤药肝损伤的预防和管理是DILI领域面临的巨大挑战。其挑战在于：第一，新型抗肿瘤药物研发的快速进展。目前，包括大分子或小分子靶向药物、免疫检查点抑制剂（ICIs），以及抗体偶联药物等大量新药上市用于不同肿瘤的治疗，而目前对新型抗肿瘤药物肝毒性的流行病学、风险因素、临床特征、预后预测、最佳管理策略等的认识尚有限，缺乏设计良好、大规模前瞻性针对肝毒性的专门研究。第二，系统治疗的复杂性。为追求更好的疗效，不同的靶向和免疫、双免等联合治疗策略成为实践中的常态，可排列组合成复杂的抗肿瘤系统治疗方案，与此同时，包括肝毒性在内的不良反应风险显著增加。第三，无法预测潜在的高风险人群。即便我们知道抗肿瘤药的肝毒性风险较高，但在实践中往往无法精准预测哪些肿瘤患者暴露后会出现肝损伤，哪些会出现更严重的肝损伤。第四，诊断和鉴别诊断的挑战。治疗中一旦出现肝损伤，建立抗肿瘤药物DILI的诊断并明确哪个抗肿瘤药是真正的病因，是实践中的难点。诸多因素可能影响最终做出诊断时的判断，如肝损伤其他常见病因尚未完全排除、患者伴随基础肝病或伴随可引起肝损伤的其他全身性疾病、患者出现了肿瘤的肝脏或胆道的转移、近期接受了手术或局部介入治疗等。即便上述因素都已排除，临床上考虑肝损伤的病因很可能与药物相关，属于DILI的范畴，准确建立抗肿瘤药物DILI的诊断仍困难重重，因为，在复杂的临床场景中，患者肝损伤的真正病因可能与同时服用的草药或HDS产品，或合并细菌感染时接受抗生素等其他药物相关，需仔细甄别。

指南中指出，在靶向联合免疫治疗的患者中，仔细甄别肝损伤真正的可疑药物是靶向药物还是ICIs，抑或两者皆可能，尽管具有很大的挑战，但在实践中很重要，因为这影响到患者是否需要接受免疫抑制的治疗，以及后续的抗肿瘤治疗策略。近年报道的ICIs相关肝炎的组织学特点，如伴或不伴纤维蛋白环的肉芽肿性肝炎、与自身免疫性肝炎（AIH）相比相对少见的浆细胞浸润、与AIH相比相对较低的CD4和CD20表达等，有助于与AIH或其他药物导致DILI的鉴别诊断[23]。因此，指南中的推荐意见也强调，靶向联合免疫治疗中，ICIs肝毒性尚无法确诊或排除，或存在包括DILI在内的肝损伤其他病因，鉴别诊断困难者，建议肝穿。

在ICIs肝毒性的管理中，目前的数据提示，多数ICIs肝炎患者对糖皮质激素治疗的应答良好。但关于糖皮质激素的最佳剂量和疗程，仍缺乏高级别循证医学的证据。近期发表的一项回顾性研究提示，每日低剂量激素（<1.5 mg/kg甲基强的松龙或相当剂量激素）的效果与每日高剂量相当，而安全性风险却明显降低[24]。尽管如此，关于糖皮质激素治疗不同严重程度ICIs肝炎患者的最佳剂量和疗程，仍需设计良好的前瞻性随机对照研究提供循证医学证据。对于ICIs胆管炎患者，目前小样本的研究提示，这类患者对糖皮质激素的应答可能不佳，因此，糖皮质激素对ICIs胆管炎患者的真正疗效，以及开发有效的治疗药物，尚有待进一步研究。不同于ICIs导致的其他脏器的免疫相关不良事件，指南中明确提出，不推荐英夫利昔单抗作为激素治疗失败后的挽救治疗。其理由为英夫利昔单抗已明确可通过特异质型或间接型损伤机制对部分患者造成肝损伤，而且，英夫利昔单抗是诱导自身免疫样肝炎的经典药物。

1．治疗目标：

对DILI自然史的充分了解，有助于临床医生更好地理解治疗目标。急性DILI事件的临床结局包括：（1）肝损伤完全恢复：及时停用可疑药物后，在6个月内或更长时间的随访中，基线肝酶正常的急性DILI患者肝酶恢复正常，基线肝酶异常（伴随基础肝病）的急性DILI患者肝酶下降至基线水平，急性DILI事件导致的肝损伤完全恢复，预后良好，这是多数急性DILI患者的临床结局。（2）发生ALF/亚急性肝衰竭（SALF）或致死性事件：少数患者的急性DILI事件进程中可出现重症化或病情恶化，进展为ALF/SALF需接受肝移植治疗，甚至导致死亡等致死性不良临床结局。例如，约10%符合海氏法则（Hy' s Law）的案例可进展为ALF。（3）演变为慢性DILI：部分患者在急性DILI事件发生后，可呈现慢性化表现，最终演变为慢性DILI，作为其临床结局。正如指南中指出的，慢性DILI的部分患者，即使已停用了可疑药物，仍可能进展为不同程度的肝纤维化甚至肝硬化，成为隐源性肝硬化的重要病因。临床上的部分病例可能以不明原因慢性肝损伤/慢性肝炎甚至肝硬化首诊。鉴于此，指南提出了DILI的治疗目标，即①促进肝损伤尽早恢复；②防止肝损伤的重症化或慢性化，避免ALF或慢性DILI甚至肝硬化等终点事件的发生，最终降低由此导致的全因或肝脏相关死亡风险；③减少DILI事件对原发疾病治疗的影响。由于目前的国际指南均未对DILI的治疗目标进行阐述，该指南是首部明确提出DILI治疗目标的指南。

2．及时停用可疑药物：

尽早识别疑似患者，明确并及时停用可疑药物，可改善患者的预后。因此，及时停用可疑药物，是针对肝损伤病因的最主要措施，也是DILI的最基本治疗原则。一旦发生DILI，是否都必须停药？何时必须停药？在某些疾病领域，如肿瘤、结核病、心血管、精神神经等，如何权衡药物在原发疾病治疗的获益和肝损伤风险？这一系列问题，是实践中的难点，需要结合患者的实际情况做出决策。指南中引用了食品和药品监督管理局制定的药物临床试验中的停药原则[25]，但该原则仅适用于以丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）显著升高为表现的肝细胞损伤型或混合型DILI，未对胆汁淤积型或特殊表型DILI何时停药给出指导性意见。鉴于临床实践比药物临床试验的环境更为复杂，该原则是否完全适应于临床实践，临床实践中是否需要采取更保守的停药原则，是值得探讨的问题，有待于更多研究证据。通常情况下，如果DILI足够严重，肝损伤发生时总胆红素明显升高，出现临床黄疸，或反映肝脏功能受损的指标，如国际标准化比值>1.5或白蛋白显著降低时，无论药物对原发疾病的治疗获益有多大，都必须及时停用可疑药物。

3．DILI的药物治疗：

DILI的药物治疗是未被满足的临床需求。纵观国际指南，除N-乙酰半胱氨酸被各指南推荐用于药物导致的成人ALF患者治疗，各指南提及的其他药物治疗方案均未达成普遍的国际共识，其原因是证据的缺乏或薄弱。例如，糖皮质激素在DILI治疗中的价值，尽管有一些研究报道，但研究结论不一，缺乏高级别循证医学支持[26,27,28,29,30,31]。鉴于其潜在的不良反应风险，指南明确不推荐在DILI领域作为常规的治疗手段。与2021版美国胃肠病学会、国际医学科学组织理事会指南的意见一致，该指南提出糖皮质激素可用于伴随超敏或自身免疫征象的免疫介导的DILI，如DRESS综合征、DI-AIH、ICIs肝毒性，应该注意到，指南之所以提出此观点，并不是因为糖皮质激素在这些特殊DILI人群中有非常充足的循证医学证据，而是超敏或自身免疫性损伤的疾病本身就是糖皮质激素的治疗指征。

不同于其他国家，国内有大量应用于临床的治疗各种病因肝损伤的药物。异甘草酸镁在一项针对急性DILI的随机、双盲、多剂量、阳性药物平行对照的多中心注册临床试验中，即使在治疗的早期，不同剂量的异甘草酸镁组均可显著降低ALT水平。治疗4周时，低、高剂量组异甘草酸镁的ALT复常率分别达到84.75%、85.71%，显著高于对照组的61.2%（P值分别为0.002 9和0.003 7）[32]，基于此结果，异甘草酸镁是目前唯一获批具有急性DILI适应证的药物。双环醇在一项多中心、随机、双盲、双模拟、阳性药物对照的优效性设计的II期注册临床试验中，低、高剂量双环醇组降低急性DILI患者的ALT幅度分别达到（−249.2±151.1）U/L、（−273.6±203.1）U/L，均显著优于对照组（P值均<0.001) [33]。因此，作为DILI领域为数不多的1级循证医学证据，指南推荐两药可用于ALT显著升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI患者的治疗。其他常用于降低ALT水平的肝损伤治疗药物，尽管有相应文献报道，但多来自小样本随机对照试验或基于真实世界的回顾性研究，仍有待高级别循证医学证据证实。因此，全面了解不同肝损伤治疗药物在DILI领域的循证医学证据，有助于临床医生在实践中做出正确选择。

国内的临床实践中，多种以降低ALT为主的肝损伤治疗药物联合应用，是一个普遍的现象。对临床医生和患者而言，尽管期望多种药物联合治疗促使肝损伤尽快恢复可以理解，但这仅是一种美好的愿望，因为目前无任何证据显示2种或以上上述药物的联合应用有更好疗效和成本效益，而且，对于严重肝损伤的患者，可能还会增加药物肝脏代谢的负担。因此，指南明确不推荐2种或以上都以降低ALT为主的肝损伤治疗药物联合应用。在抗肿瘤药和抗结核药等高风险药物治疗中，预防性应用肝损伤治疗药物，期望在针对原发疾病的治疗中减少DILI的发生，是国内另一个普遍的现象。有部分研究探讨了此问题[34,35,36]，但预防性用药减少DILI发生的整体证据尚不充分。另一方面，尽管抗肿瘤药和抗结核药等导致肝损伤的风险较高，但并不是所有患者暴露后都会出现肝损伤，在无法精准预测哪些人群会出现肝损伤的当下，常规对每个患者预防性用药不具有成本效益，因此指南并不推荐常规的预防性用药。指南中同时也指出，对于有药物和宿主等高风险因素的人群，如首次暴露后曾导致了肝损伤、伴有基础肝病或使用有明确证据会导致DILI的药物等，应在综合评估DILI发生风险的基础上，有选择地考虑预防性用药。

应该注意的是，DILI领域高级别的循证医学证据有限，尚有大量未被满足的临床需求，对指南的解读应谨慎。同时，指南仅可提供框架性的指导意见，无法涵盖DILI诊疗中的所有问题。因此，实践中，临床医生应在指南的框架下，依据最新的循证医学证据，对个体患者采取最佳的管理措施。

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