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引用本文

中华医学会肝病学分会肝炎学组，中华肝脏病杂志编辑委员会. 加速消除乙型肝炎病毒感染：扩大预防和治疗专家建议[J]. 中华肝脏病杂志, 2024, 32(6):497-503. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20240407-00175.

通信作者

胡鹏，重庆医科大学附属第二医院，重庆 400010，Email：hp_cq@163.com

尤红，首都医科大学附属北京友谊医院，北京 100050，Email：youhongliver@ ccmu.edu.cn

窦晓光，中国医科大学附属盛京医院，沈阳 110000，Email：guang40@163.com

｜摘要｜

为了早日实现世界卫生组织提出的“2030 年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害”目标，针对乙型肝炎预防和治疗方面尚未形成共识的相关问题，包括全人群筛查、成人乙型肝炎疫苗接种、乙型肝炎病毒 DNA 定量值的评价、启动抗病毒治疗的丙氨酸转氨酶阈值、“不确定期”患者的治疗、合并感染及合并症患者的治疗等方面问题，形成专家建议，旨在进一步扩大乙型肝炎的预防与治疗，加速消除乙型肝炎病毒感染。

目前，在全球范围内乙型肝炎仍然是严重危害人类健康的重大传染病之一。2023-2024 年，国内外专家发表了许多有关慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）预防、诊断、治疗等方面的重要文献，其中包括我国中华医学会肝病学分会和感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》（简称《指南》）^[1]。

这些学术成果不仅有助于进一步提高乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染人群的早期诊断率，而且也扩大了 CHB 抗病毒治疗的适应证。但是，HBV 感染人群庞大、自然病程复杂、现有抗病毒药物的临床治愈率较低，且在不同人群中的疗效不尽相同，对一些特殊人群抗病毒治疗的临床研究证据尚不够充分。因此，对一些相关问题尚未形成共识，包括全人群筛查、成人乙型肝炎疫苗接种、HBV DNA 定量值的评价、启动抗病毒治疗的丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）阈值、“不确定期”患者的治疗、合并感染及合并症患者的治疗等方面。

过去一年来，在相关学术团队及学术期刊组织的各种活动中，我国预防医学、基础及临床领域里的相关专家针对这些亟待解决的热点、难点问题进行了热烈讨论。中华医学会肝病学分会肝炎学组邀请有关专家，在认真总结、仔细梳理有关证据和意见的基础上，形成了以下建议，旨在进一步扩大乙型肝炎的预防与治疗，争取尽早实现世界卫生组织（World Health Organization，WHO）提出的“2030 年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害”的目标。

｜一、一般人群 HBV 感染筛查、检测和管理｜

对于 HBV 感染筛查，《指南》推荐意见 8 针对一般人群，在不涉及入托、入学和入职的健康体格检查时，应该进行乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）筛查。重点强调特殊人群，包括人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者、男男性行为者、静脉药瘾者、HBV 感染者的性伴侣和家庭接触者、接受免疫抑制剂或抗肿瘤药物治疗者、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染及接受直接抗病毒药物治疗者，以及孕妇和育龄期女性等应该进行 HBV 感染筛查。而2023年12月15日自 WHO 的 Polaris 报告指出，全球乙型肝炎诊断率仅为 14%，相应的治疗率更低，仅为 8%^[2]。

导致乙型肝炎诊断率和治疗率非常低的原因是：绝大多数 HBV 感染者没有任何临床表现，且肝功能指标值也在正常参考值范围之内，加之既往对 HBV 感染者的歧视，使绝大多数人群未进行 HBV 感染筛查 ^[2]。因此，只有加大对一般人群 HBV 感染的筛查力度，才能提高乙型肝炎的诊断率和治疗率。2023 年美国疾病控制中心发布了关于成人 HBV 感染筛查和检测的推荐意见，报告指出在美国约有 58 ～ 240 万 HBV 感染者，其中2/3 感染者并不知道已感染 HBV，因此，建议对≥ 18 岁的成年人筛查 HBV 感染，一生中至少检测1 次。而成人 HBV 感染筛查也是最具有成本效益比的方法。筛查时要检查 HBV 感染相关的 3 项指标，即 HBsAg、抗 -HBs 和抗 -HBc^[3]。

此外，筛查后管理也同样至关重要，筛查与筛查后诊治结合也可产生更高的成本效益 ^[4]，而我国筛查与筛查后诊治还没能做到很好结合。在 2023年全国肝病年会上，庄辉院士在报告中指出：2015年对 56.7 万例冠心病介入治疗患者和接受健康体检4.19 亿人进行了筛查；2016 年对 1 847 万孕妇、5 080 万例接受外科手术患者进行了筛查；2017 年对2.4 亿例次住院患者和 59.6 万例血液透析患者，以及 2 459 万名献血员进行了筛查；每年合计筛查约7.6 亿人次，但筛查后的管理却没有做好。例如孕妇筛查后，只是对 HBsAg 阳性母亲的新生儿接种乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白，HBsAg阴性母亲的新生儿只接种乙型肝炎疫苗，而对阳性或阴性的孕妇没有进一步管理，没有做进一步的诊断和治疗，或疫苗接种。

献血员筛查也是如此，每年有 2 000 多万人次筛查 HBV 感染，但是对筛查后HBsAg 和 / 或 HBV DNA 阳性献血员，只是其血液不再使用，但对 HBsAg 阳性献血员没有进行管理。因此，还要加强筛查后管理，不但要关注 HBsAg 阳性人群，还要关注抗 -HBs 阴性和抗 -HBc 阳性人群，以及 3 项 HBV 标志物均阴性人群的管理。HBsAg 阳性者还要采用灵敏方法检测 HBV DNA，即具有更低的定量下限（10 IU/ml 或 20 IU/ml）和更广的线性范围（10 ～ 10⁹ IU/ml），这对确定诊断、决定治疗时机和评价疗效至关重要，特别是可以及时发现治疗效果欠佳或低病毒血症（low-level viremia，LLV）患者并给予及时调整治疗策略。

建议1-2

建议 1 ：≥18 岁人群一生至少检测1次；对持续暴露危险因素的高危人群应定期检测。检测 HBsAg、抗 -HBs 和抗 -HBc 3 项指标。

建议 2 ：筛查结果为 HBsAg 阳性者应进一步评估和治疗。抗 -HBs 和抗 -HBc 同时阳性或单项抗 -HBc 阳性者也需进一步评估，特别是在使用免疫抑制剂等药物治疗前，评估其再激活的风险。对 3项 HBV 标志物均阴性者，建议接种乙型肝炎疫苗。

｜二、成人乙型肝炎疫苗接种｜

接种乙型肝炎疫苗是预防 HBV 感染最有效的方法。我国自 2002 年开始，全部新生儿免费接种乙型肝炎疫苗，使新发的 HBV 感染人数大大降低。但我国《指南》对于成人是否应该接种乙型肝炎疫苗，没有给出具体的推荐意见。

2022年4月，美国免疫实践咨询委员会（Advisory Committee on Immunization Practices, ACIP）发布成人乙型肝炎疫苗接种推荐意见 ^[5]，建议对 19 ～ 59 岁的未感染 HBV 人群接种乙型肝炎疫苗；60 岁以上有高危因素的人群也应接种乙型肝炎疫苗；无高危因素的 60 岁以上人群也可接种乙型肝炎疫苗。越南于 2023 年建议扩大易感成人乙型肝炎疫苗免疫，助力消除乙型肝炎^[6]。目前我国估计急性乙型肝炎发病率为4.6/10万，以31 ～ 45岁组最多，占 35.3%^[7]。

2020 年全国乙型肝炎血清流行病学调查显示，成人对 HBV 易感率在 20% 以上，55 ～ 59 岁以上人群可高达 27.54%，也建议应积极接种乙型肝炎疫苗。鉴于乙型肝炎疫苗安全有效，且价格低、可及性高，我国也应该积极推荐 HBsAg、抗 -HBs 和抗 -HBc 均阴性的成人接种乙型肝炎疫苗。无乙型肝炎疫苗接种史、对 HBV 易感的 18 ～ 59 岁和有乙型肝炎高危因素的≥ 60 岁人群应接种乙型肝炎疫苗。成人在接种乙型肝炎疫苗前不需要筛查，但对 HBV 流行率较高的地区或人群，接种前筛查符合成本效益。一般成人在完成乙型肝炎疫苗全程接种后，无需检测抗 -HBs。但对高危人群，应在接种最后 1 剂乙型肝炎疫苗后 1 ～ 2 个月检测抗 -HBs。

建议3-4

建议 3 ：无乙型肝炎疫苗接种史但对 HBV 易感的18 ～ 59 岁、有乙型肝炎高危因素的≥ 60 岁人群，应接种乙型肝炎疫苗。无高危因素的 60 岁以上人群也可接种乙型肝炎疫苗。

建议 4 ：成人接种乙型肝炎疫苗的剂量为 20 μg/ 剂，0、1、6 月程序。有高危因素的成人应于接种第 3 剂乙型肝炎疫苗后 1 ～ 2 个月后检测抗 -HBs。如仍无应答，可再接种 3 剂 20 μg 乙型肝炎疫苗，并于完成第 2 次接种程序后 1 ～ 2 个月检测抗 -HBs ；如仍无应答，可再接种 1 剂60μg重组酵母乙型肝炎疫苗。

｜三、HBV DNA 定量检测结果评价｜

CHB 是由 HBV 引起的慢性进展性疾病，抗病毒治疗是阻止肝炎发作和疾病进展的关键，而血清 HBV DNA 是启动抗病毒治疗和评价抗病毒治疗疗效最重要指标。《指南》的推荐意见 9 指出：对 HBsAg 阳性者，包括正在接受抗病毒治疗的 CHB 患者，应尽可能采用高灵敏且检测线性范围大的 HBV DNA 检测方法（定量下限为 10 ～ 20 IU/ml）。HBV DNA 阳性是指其水平＞ 10 IU/ml 或 20 IU/ml。

HBV DNA 定量检测试剂有检测下限（lower limit of detection，LLOD）和定量下限（lower limit of quantitation，LLOQ）之分，所谓 LLOD 是指可检测到最低的扩增信号但无法定量，而 LLOQ 是指检测到最低的可定量下限。CHB 诊断和疗效评价是以 LLOQ 而不是以 LLOD 为标准，如启动抗病毒治疗、自然史分期、功能性（临床）治愈和部分治愈、完全病毒学应答和维持病毒学应答的HBV DNA 值，均以 LLOQ 而不是以 LLOD 为标准^[8]。

LLV 定义是 HBV DNA 水平为可检测到，但< 2 000 IU/ml，HBV DNA“可检测到”也是以 LLOQ 而不是 LLOD 为标准^[9-10]。很低病毒血症（very low-level viremia, VLLV）定义是 HBV DNA 水平为 10 ～ 19 IU/ml^[11]，也是以 LLOQ 而不是 LLOD 为标准。

建议5

建议5：启动抗病毒治疗、自然史分期、功能性（临床）治愈和部分治愈、完全病毒学应答和维持病毒学应答的 HBV DNA 值，应以 LLOQ 而不是以 LLOD 为标准。

｜四、ALT 正常值上限与治疗阈值｜

《指南》推荐意见 10 提出：对于血清 HBV DNA 阳性，ALT 持续异常，即超过正常值上限（upper limit of normal, ULN），且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗。ALT 水平一直是 CHB 指南启动抗病毒治疗的焦点。目前，国外的大多数指南将ALT的ULN定为男性 30 U/L、女性 19 U/L^[12-13]。在 2022 年《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》^[14] 中，已经将 ALT 的治疗阈值定义为男性 30 U/L、女性 19 U/L。ALT 的 ULN 在近 10 年来持续下调，2015 年的亚太肝病学会指南将正常高值 ALT 定义为（0.5 ～ 1.0）×ULN^[15]。

正常高值 ALT 的 CHB 患者有以下 5 个特点：

（1）肝组织学显著病变比例高^[16-17] ；

（2）肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）发生率高 ^[18-19] ；

（3）并发症和肝炎再活动发生率高 ^[20]；

（4）肝病死亡和肝移植风险高^[21] ；

（5）年龄较大，HBV DNA 水平相对高、基本核心启动子 A1762T/G1764A 突变率较高 ^[22]。

这些均是发生HCC 的高风险因素。因此，以（0.5 ～ 1.0）×ULN 作为 ALT 治疗阈值，建议对正常高值 ALT的患者抗病毒治疗 ^[23]。抗病毒治疗阈值与 ULN 不同，我国可在不改变一般人群 ULN 的情况下，将CHB 患者抗病毒治疗的 ALT 阈值下调。

建议6

建议 6 ：在不改变目前各医院规定 ALT 的 ULN 情况下，以正常高值 [（0.5 ～ 1.0）×ULN]作为 ALT 治疗阈值。

｜五、HBsAg 阴性的乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗策略｜

《指南》推荐意见 12 提出：临床确诊为代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，无论其 ALT 和 HBV DNA 水平及 HBeAg 阳性与否，只要 HBsAg 阳性就抗病毒治疗。乙型肝炎肝硬化患者 HBsAg 阴转后（自发清除或抗病毒治疗后阴转），是否还要进行抗病毒治疗，一直是临床医师讨论的热点 ^[24-25]。

HBsAg 阴性乙型肝炎肝硬化患者的三个主要来源是：一是经核苷（酸）类似物 [nucleos(t)ide analogues，NAs] 和 / 或聚乙二醇干扰素（pegylated interferon，PEG-IFN）α 治疗获得 HBsAg 阴转乙型肝炎肝硬化患者；二是隐匿性 HBV 感染引起的乙型肝炎肝硬化患者；三是 HBV Pre-S/S 突变株感染导致的乙型肝炎肝硬化患者。如果是后两种情况，血清或肝组织中 HBV DNA 阳性，均应该启动抗病毒治疗 ^[26-30]。对经 NAs 和 PEG-IFNα 治疗后HBsAg 消失的乙型肝炎肝硬化患者是否应继续抗病毒治疗，仍有争议。

近年来，有多项研究表明，HBsAg 阴性的乙型肝炎肝硬化患者发生 HCC 风险仍高于无肝硬化患者，且累计 HCC、死亡、肝移植的发生率均高于无肝硬化患者 ^[31-33]。因此，对于 HBsAg 阴性的乙型肝炎肝硬化患者，无论是何种来源，都应该继续抗病毒治疗，争取肝硬化逆转或再代偿。这也与 WHO 更新 2024 年慢性乙型肝炎防治指南 ^[34] 提出 HBsAg 阴性乙型肝炎肝硬化患者需要终身抗病毒治疗的意见一致。

建议7-8

建议 7 ：确诊为初治 HBsAg 阴性乙型肝炎肝硬化患者，应启动抗病毒治疗。同时应注意寻找并治疗肝硬化的其他病因（如乙醇、肥胖、糖尿病、自身免疫或遗传代谢性肝病等）。

建议 8 ：经NAs 和 / 或 PEG-IFNα 治疗获得 HBsAg 消失的乙型肝炎肝硬化患者，应该继续接受抗病毒治疗，直至肝硬化逆转。

｜六、临床（功能性）治愈的优势人群｜

在新靶点药物上市之前，PEG-IFNα单药或 NAs 联合 PEG-IFNα 是临床（功能性）治愈的优选方案。鉴于现有药物达到临床治愈的比例相对较低，且 PEG-IFNα 仍有一些不良反应，最好选择优势人群采用 NAs 联合 PEG-IFNα 或 PEG-IFNα 单药治疗方案，以获得更高临床治愈率。

有研究表明，NAs 经治的基线 HBsAg ≤ 500 IU/ml CHB 患者，联合 PEG-IFNα 治疗至 48 周，HBsAg 清除率可达42.9%^[35]。PEG-IFNα 单药治疗或联合 NAs 治疗，对初治 CHB 患者的临床（功能性）治愈率相似^[36]。一项全国多中心的 PEG-IFNα 单药和联合 NAs 治疗 HBeAg 阴性、ALT正常 CHB 患者的中期结果显示，如果基线 HBV DNA 和 HBsAg 低水平（HBV DNA<1 000="" iu="">[37]。

建议9-10

建议 9 ：NAs 经治 CHB 患者：HBV DNA 定量10 IU/ml，继续NAs 联合 PEG-IFNα 治疗至 48 ～ 96 周；治疗24 周后，若 HBsAg 仍≥ 200 IU/ml，可考虑停用PEG-IFNα，继续 NAs 治疗。

建议 10 ：CHB 初治患者：HBeAg 阴性 CHB 患者，特别是 HBV DNA < 1 000 IU/ml 且HBsAg < 500 IU/ml，应用 PEG-IFNα 治疗，可以获得较高的临床治愈率。

｜七、“不确定期”的定义及其治疗策略｜

慢性 HBV 感染主要发生在婴幼儿人群，由于机体免疫功能不健全，不能及时有效地清除病毒，从而成为慢性 HBV 感染状态。因此，对于 CHB 患者，如果不符合《指南》推荐的抗病毒治疗人群，可以用免疫分期指导临床诊断和治疗。尽管免疫分期的指标包括病毒学（HBV DNA 定量）、血清学（HBsAg 定量和 HBeAg 阳性与阴性）、肝脏生物化学（ALT）和肝组织病理学 4 类指标，但国际指南在免疫学分期指标中 HBV DNA、HBsAg 和 ALT 的界值不完全一致，使临床上仍然有一些 HBV 感染者，特别是在未做肝组织病理学检查之前，不能确定为真正的免疫耐受期和免疫控制期，即为所谓的不确定期患者。

越来越多的研究显示，此类患者肝脏可能存在显著炎症坏死和纤维化，且疾病进展的风险高于真正的 HBeAg 阳性慢性 HBV 感染（既往称为免疫耐受期）或 HBeAg 阴性慢性 HBV 感染（既往称为免疫控制期），包括发生 HCC 的风险较高 ^[38-42]。对慢性 HBV 感染不同阶段的外周血和肝脏配对样本进行单细胞测序，深度剖析了 HBV 感染不同阶段的肝脏和外周免疫微环境特点，发现免疫细胞互作网络促进 HBV 持续感染及肝组织病变 ^[43]。

有研究显示，免疫耐受期不确定期患者中的 HBV DNA 低水平者和免疫控制期不确定期患者中的 HBV DNA 高水平者发生 HCC 风险均较高 ^[44]。同时对于这些所谓不确定期的慢性 HBV 感染者进行抗病毒治疗，可显著降低 HBV 相关 HCC 的风险 ^[45-47]。一项针对不确定期患者的随机双盲安慰剂对照研究结果显示，抗病毒治疗组肝纤维化进展的比例显著低于安慰剂组。美国和欧洲、亚洲国家的 14 个中心对 855 例不确定期 CHB 患者抗病毒治疗 10 年随访研究结果显示，未经抗病毒治疗的不确定期患者 10 年 HCC 发生率为 15%，而经抗病毒治疗患者 10 年HCC 发生率为 4%^[48]。

建议11-12

建议 11 ：对不符合《指南》自然史分期标准的 ALT 持续正常的免疫耐受不确定期患者，建议做肝活检，根据组织学改变或无创检查评估决定是否抗病毒治疗。

建议 12 ：对不符合《指南》自然史分期标准的ALT 持续正常的免疫控制不确定期患者，只要 HBV DNA 阳性，可以抗病毒治疗。

｜八、合并感染和并发症患者的抗病毒治疗｜

WHO 更新 2024 年慢性乙型肝炎防治指南中指出：HBV 合并其他病毒感染，如 HCV、丁型肝炎病毒和 HIV，可导致肝病快速进展为肝硬化和 HCC，肝病相关的死亡率高、自发清除率低，可引起乙型肝炎的再激活和隐匿性乙型肝炎 [49-51]，应积极启动抗病毒治疗。

脂肪性肝病在普通人群和 CHB 患者中的患病率在世界范围内有所增加。糖尿病、肥胖或血脂异常是代谢功能障碍相关脂肪性肝病的关键因素，也是CHB 患者纤维化进展和 HCC 发展的公认危险因素 [52-53]。虽然积极纠正代谢功能障碍以及改变生活方式是改善临床结局的重点，但合并 CHB 患者应尽早开始抗病毒治疗。

建议13-14

建议 13 ：HBV 感染者合并 HCV、丁型肝炎病毒和 HIV 感染，无论 ALT 是否升高都应该给予抗病毒治疗。

建议 14 ：HBV 感染者合并代谢功能障碍相关疾病，包括脂肪性肝病、糖尿病、肥胖、血脂异常等，都应该给予抗病毒治疗。

CHB 治疗的基本目标是 HBV DNA 阴转、肝脏生物化学指标正常；在此基础上经过一个固定疗程治疗获得持久的 HBsAg 消失、伴或不伴抗 -HBs 阳性，即获得临床治愈；最终实现彻底治愈，即肝组织中病毒和共价闭合环状 DNA 检测不到并清除整合的病毒基因，恢复机体对 HBV 的正常免疫。而临床上治疗的终极目标是逆转肝硬化、阻止肝衰竭和降低 HCC 发生率 ^[54]。为了实现这些目标，我们在抗病毒治疗的理念上应该更新，其中简化治疗理念非常重要 , 可以帮助新版指南在更广阔区域的医疗机构中得以践行。

对于慢性 HBV 感染者是否启动抗病毒治疗，按照 HBV DNA、年龄、家族史、ALT 水平的顺序予以依次评估。如 HBV DNA 阳性且年龄 > 30 岁，立即治疗；但对于 HBV DNA 阳性但年龄 < 30 岁的患者，如有乙型肝炎肝硬化或HCC 家族史，立即治疗；HBeAg 阳性、年龄<30>[55] ；如无家族史，但 ALT > ULN，同样应该启动抗病毒治疗。我们的最终目标是最大限度地让新版指南中关于积极启动抗病毒治疗的理念得以惠及更多患者，让符合适应证的患者尽早启动治疗。只有这样，才能尽早实现消除病毒性肝炎的目标 ^[56]。

同时，一些患者，特别是肝组织炎症明显或进展性肝纤维化肝硬化人群，在抗病毒治疗同时，还要联合抗炎抗纤维化治疗药物，如异甘草酸镁、多烯磷脂酰胆碱、双环醇、还原型谷胱甘肽等；扶正化瘀胶囊 / 片、复方鳖甲软肝片或安络化纤丸等。

总之，目前在临床应用的抗病毒药物实现从病毒学阴转到临床治愈直至疾病治愈的目标仍然需要长期治疗，期待多靶点治疗新药上市后，与现有的药物联合，使更多的患者经过短期治疗即可获得临床或彻底治愈 ^[57]。2022 年版《指南》积极扩大了对 CHB 治疗的适应证，向“全治”策略迈进了一大步，受到国际肝病学界一致的高度评价；随着医学证据的不断增多和积累，未来《指南》会针对上述问题进行修订，将使更多的 CHB 患者获得治疗，更接近全治策略。

参考文献

[1] 中华医学会肝病学分会 , 中华医学会感染病学分会 . 慢性乙型肝

炎防治指南 (2022 年版 )[J]. 中华肝脏病杂志 , 2022, 30(12): 1309-

1331. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20221224-00607.

[2] CDA Foundation. HBV infection [EB/OL]. (2023-12-15). https://

cdafound.org/dashboard/polaris/dashboard.html.

[3] Conners EE, Panagiotakopoulos L, Hofmeister MG, et al. Screening

and testing for hepatitis B virus infection: CDC recommendations-

united states, 2023[J]. MMWR Recomm Rep, 2023, 72(1):1-25. DOI:

10.15585/mmwr.rr7201a1.

[4] Tran L, Cowie BC. Universal testing for hepatitis B must be

accompanied by better linkage with care[J]. Med J Aust, 2023,

218(4):165-166. DOI: 10.5694/mja2.51848.

[5] Weng MK, Doshani M, Khan MA, et al. Universal hepatitis B

vaccination in adults aged 19-59 years: updated recommendations of the

Advisory Committee on Immunization Practices-United States, 2022[J].

MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2022, 71(13):477-483. DOI: 10.1111/

ajt.16661.

[6] Kim TV, Pham TND, Le DH, et al. Significant gaps in hepatitis B

vaccination in adults in viet nam: important targets toward hepatitis B

elimination by 2030[J]. Vaccine, 2023, 41(4):976-988. DOI:10.1016/

j.vaccine.2022.12.051.

[7] 缪宁 , 王富珍 , 郑徽 , 等 . 中国 2013-2020 年乙型肝炎发病情况估

算和病例特征分析 [J]. 中华流行病学杂志 , 2021, 42(9):1527-1531.

DOI: 10.3760/cma.j.cn112338-20210319-00227.

[8] European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 clinical

practice guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J].

J Hepatol, 2017, 67(2):370-398. DOI: 10.1016/j.jhep.2017.03.021.

[9] Yang JW, Choi WM, Shim JH, et al. Low level of hepatitis B viremia

compared with undetectable viremia increases the risk of hepatocellular

carcinoma in patients with untreated compensated cirrhosis[J].

Am J Gastroenterol, 2023, 118(6):1010-1018. DOI: 10.14309/

ajg.0000000000002181.

[10] Han JJ, Guo YF, Zhang XY, et al. Pevalence and associated factors of

low-level viremia in chronic hepatitis B patients after long-term therapy

with nucleos(t)ide analogs[J].Turk J Gastroenterol, 2023, 34(1):53-61.

DOI: 10.5152/tjg.2023.21978.

[11] Zhang Q, Cai DC, Hu P, et al. Low-level viremia in nucleoside analog-

treated chronic hepatitis B patients[J]. Chin Med J (Engl), 2021,

134(23):2810-2817. DOI: 10.1097/CM9.0000000000001793.

[12] Kao JH, Hu TH, Jia J, et al. East Asia expert opinion on treatment

initiation for chronic hepatitis B[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2020,

52(10):1540-1550. DOI: 10.1111/apt.16097.

[13] Martin P, Nguyen MH, Dieterich DT, et al. Treatment algorithm for

managing chronic hepatitis B virus infection in the United States: 2021

update[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2022, 20(8):1766-1775. DOI:

10.1016/j.cgh.2021.07.036.

[14] 中华医学会肝病学分会 . 扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家

意见 [J]. 中华肝脏病杂志 , 2022, 30(2):131-136. DOI: 10.3760/cma.

j.cn501113-20220209-00060.

[15] Sarin SK, Kumar M, Lau GK, et al. Asian-Pacific clinical practice

guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update[J]. Hepatol

Int, 2016, 10(1):1-98. DOI: 10.1007/s12072-015-9675-4.

[16] Lai M, Hyatt BJ, Nasser I, et al. The clinical signiﬁcance of persistently

normal ALT in chronic hepatitis B infection[J]. J Hepatol, 2007,

47(6):760-767. DOI: 10.1016/j.jhep.2007.07.022.

[17] Duan M, Chi X, Xiao H, et al. High-normal alanine aminotransferase

is an indicator for liver histopathology in HBeAg-negative chronic

hepatitis B[J]. Hepatol Int, 2021, 15(2): 318-327. DOI: 10.1007/s12072-

021-10153-2.

[18] Yuen MF, Tanaka Y, Fong DY, et al. Independent risk factors and

predictive score for the development of hepatocellular carcinoma in

chronic hepatitis B[J]. J Hepatol, 2009, 50(1):80-88. DOI: 10.1016/

j.jhep.2008.07.023.

[19] Tseng T, Liu CJ, Yang HC, et al. High levels of hepatitis B surface

antigen increase risk of hepatocellular carcinoma in patients with low

HBV load[J]. Gastroenterology, 2012, 142(5):1140-1149. DOI: 10.1053/

j.gastro.2012.02.007.

[20] Yuen MF, Yuan HJ, Wong DK, et al. Prognostic determinants for

chronic hepatitis B in Asians: therapeutic implications[J]. Gut, 2005,

54(11):1610-1614. DOI: 10.1136/gut.2005.065136.

[21] Ishiguro S, Inoue M, Tanaka Y, et al. Serum aminotransferase level

and the risk of hepatocellular carcinoma: a population-based cohort

study in Japan[J]. Eur J Cancer Prev, 2009, 18(1):26-32. DOI: 10.1097/

CEJ.0b013e3282fa9edd.

[22] Lin CL, Liao LY, Liu CJ, et al. Hepatitis B viral factors in

HBeAg-negative carriers with persistently normal serum alanine

aminotransferase levels[J]. Hepatology, 2007, 45(5):1193-1198. DOI:

10.1002/hep.21585.

[23] Yang HI, Yeh SH, Chen PJ, et al. Associations between hepatitis B virus

genotype and mutants and the risk of hepatocellular carcinoma[J]. J Natl

Cancer Inst, 2008, 100(16):1134-1143. DOI: 10.1093/jnci/djn243.

[24] Tiwari A, Mehrotra M, Hasan A, et al. Hepatitis B virus liver

decompensation: antiviral therapy for all[J]. J Gastroenterol Hepatol,

2023, 38(5):833-834. DOI: 10.1111/jgh.16187.

[25] Liu SY, Yuan C, Tong XM. Antiviral therapy, HBsAg seroclearance

and late recurrence of hepatitis B-related hepatocellular carcinoma[J]. J

Hepatol, 2022, 77(5):1471-1472. DOI: 10.1016/j.jhep.2022.07.005.

[26] Seto WK, Cheung KS, Wong DK, et al. Hepatitis B surface antigen

seroclearance during nucleoside analogue therapy: surface antigen

kinetics, outcomes, and durability[J]. J Gastroenterol, 2016, 51(5):487-

495. DOI: 10.1007/s00535-015-1128-2.

[27] Yu DM, Li XH, Mom V, et al. N-glycosylation mutations within

hepatitis B virus surface major hydrophilic region contribute mostly

to immune escape[J]. J Hepatol, 2014, 60(3):515-522. DOI: 10.1016/

j.jhep.2013.11.004.

[28] Covolo L, Pollicino T, Raimondo G, et al. Occult hepatitis B virus and

the risk for chronic liver disease: a meta-analysis[J]. Dig Liver Dis,

2013, 45(3):238-244. DOI: 10.1016/j.dld.2012.09.021.

[29] Raimondo C, Caccamo G, Filomia R, et al. Occult HBV infection [J].

Semin Immunopathol, 2013, 35(1):39-52. DOI: 10.1007/s00281-012-

0327-7.

[30] Li S, Shi L, Xu X, et al. Systematic review and meta-analysis:

signiﬁcant histological changes among treatment-naïve chronic hepatitis

B patients with normal alanine aminotransferase levels by different

criteria[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2023, 58(7):648-658. DOI:

10.1111/apt.17658.

[31] Kim GA, Lim YS, An JY, et al. HBsAg seroclearance after nucleoside

analogue therapy in patients with chronic hepatitis B: clinical outcomes

and durability[J]. Gut, 2014, 63(8):1325-1332. DOI: 10.1136/

gutjnl-2013-305517.

[32] Kim GA, Lee HC, Kim MJ, et al. Incidence of hepatocellular carcinoma

after HBsAg seroclearance in chronic hepatitis B patients: a need for

surveillance[J]. J Hepatol, 2015, 62(5):1092-1099. DOI: 10.1016/

j.jhep.2014.11.031.

[33] Kuang XJ, Jia RR, Huo RR, et al. Systematic review of risk factors

of hepatocellular carcinoma after hepatitis B surface antigen

seroclearance[J]. J Viral Hepat, 2018, 25(9):1026-1037. DOI: 10.1111/

jvh.12905.

[34] World Health Organization. Guidelines for the prevention, diagnosis,

care and treatment for people with chronic hepatitis B infection[M].

Geneva: World Health Organization. 2024.

[35] Xie C, Xie DY, Xu QH, et al. The everest project’s 5-year update:

efficacy of PegIFNα therapy in NA-suppressed HBeAg negative

CHB[C]. 2024, APASL Abstract O-0161.

[36] Song AX, Wang XX, Lu JF, et al. Durability of hepatitis B surface

antigen seroclearance and subsequent risk for hepatocellular carcinoma:

a meta-analysis[J]. J Viral Hepat, 2021, 28(4):601-612. DOI: 10.1111/

jvh.13471.

[37] Zhang C, Dou XG, Zeng DW, et al. PegIFN alpha-2b in HBeAg

negative CHB patients with normal ALT: a multicenter real-world

study[C]. 2024, APASL Abstract P-1026.

[38] Jiang SW, Lian X, Hu AR, et al. Liver histopathological lesions is severe

in patients with normal alanine transaminase and low to moderate

hepatitis B virus DNA replication[J]. World J Gastroenterol, 2023,

29(16):2479-2494. DOI: 0.3748/wjg.v29.i16.2479.

[39] Wang J, Yan X, Zhu L, et al. Signiﬁcant histological disease of patients

with chronic hepatitis B virus infection in the grey zone[J]. Aliment

Pharmacol Ther, 2023, 57(5):464-474. DOI: 10.1111/apt.17272.

[40] Choi GH, Kim GA, Choi J, et al. High risk of clinical events in untreated

HBeAg-negative chronic hepatitis B patients with high viral load and no

signiﬁcant ALT elevation[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2019, 50(2):215-

226. DOI: 10.1111/apt.15311.

[41] Kim GA, Lim YS, Han S, et al. High risk of hepatocellular carcinoma

and death in patients with immune-tolerant-phase chronic hepatitis B[J].

Gut, 2018, 67(5):945-952. DOI: 10.1136/gutjnl-2017-314904.

[42] Huang DQ, Li X, Le MH, et al. Natural history and hepatocellular

carcinoma risk in untreated chronic hepatitis B patients with

indeterminate phase[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2022, 20(8):1803-

1812, e5. DOI: 10.1016/j.cgh.2021.01.019.

[43] Zhang C, Li J, Cheng Y, et al. Single-cell RNA sequencing reveals

intrahepatic and peripheral immune characteristics related to disease

phases in HBV-infected patients[J]. Gut, 2023, 72(1):153-167. DOI:

10.1136/gutjnl-2021-325915.

[44] Kim GA, Han S, Choi GH, et al. Moderate levels of serum hepatitis

B virus DNA are associated with the highest risk of hepatocellular

carcinoma in chronic hepatitis B patients[J]. Aliment Pharmacol Ther,

2020, 51(11):1169-1179. DOI: 10.1111/apt.15725.

[45] Yip TC, Wong VWS, Lai MSM, et al. Risk of hepatic decompensation

but not hepatocellular carcinoma decreases over time in patients with

hepatitis B surface antigen loss[J]. J Hepatol, 2023, 78(3):524-533. DOI:

10.1016/j.jhep.2022.11.020.

[46] Liu J, Wang J, Yan X, et al. Presence of liver inflammation in Asian

patients with chronic hepatitis B with normal ALT and detectable HBV

DNA in absence of liver ﬁbrosis[J]. Hepatol Commun, 2022, 6(4): 855-

866. DOI: 10.1002/hep4.1859.

[47] Teng W, Chang TT, Yang HI, et al. Risk scores to predict HCC and the

beneﬁts of antiviral therapy for CHB patients in gray zone of treatment

guidelines[J]. Hepatol Int, 2021, 15(6):1421-1430. DOI: 10.1007/

s12072-021-10263-x.

[48] Huang DQ, Tran A, Yeh ML, et al. Antiviral therapy substantially

reduces HCC risk in patients with chronic hepatitis B infection in the

indeterminate phase[J]. Hepatology, 2023, 78(5):1558-1568. DOI:

10.1097/HEP.0000000000000459.

[49] Easterbrook P, Sands A, Harmanci H. Challenges and priorities in the

management of HIV/HBV and HIV/HCV coinfection in resource-

limited settings[J]. Semin Liver Dis, 2012, 32(2):147-157. DOI:

10.1055/s-0032-1316476.

[50] Oh JH, Park DA, Ko MJ, et al. Direct-acting antivirals and the risk

of hepatitis B reactivation in hepatitis B and C co-infected patients: a

systematic review and meta-analysis[J]. J Pers Med, 2022, 12(12):1957.

DOI: 10.3390/jpm12121957.

[51] European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice

guidelines on hepatitis delta virus[J]. J Hepatol, 2023, 79(2):433-460.

DOI: 10.1016/j.jhep.2023.05.001.

[52] Lee YB, Moon H, Lee JH, et al. Association of metabolic risk factors

with risks of cancer and all-cause mortality in patients with chronic

hepatitis B[J]. Hepatology, 2021,73(6):2266-2277. DOI: 10.1002/

hep.31612.

[53] Huang SC, Liu CJ. Chronic hepatitis B with concurrent metabolic

dysfunction-associated fatty liver disease: challenges and perspectives[J].

Clin Mol Hepatol, 2023, 29(2):320-331. DOI: 10.3350/cmh.2022.0422.

[54] Tout I, Loureiro D, Mansouri A, et al. Hepatitis B surface antigen

seroclearance: immune mechanisms, clinical impact, importance for

drug development[J]. J Hepatol, 2020, 73(2):409-422. DOI: 10.1016/

j.jhep.2020.04.013.

[55] 庄辉 . 不确定期慢性乙型肝炎抗病毒治疗再探讨 [J]. 临床肝胆

病杂志 , 2023, 39(10):2273-2276. DOI: 10. 3969/j. issn. 1001-5256.

2023. 10. 001.

[56] Jeng WJ, Lok ASF. What will it take to cure hepatitis B?[J]. Hepatol

Commun, 2023, 7(4):e0084. DOI: 10.1097/HC9.0000000000000084.

[57] Jindal A, Sarin SK. Hepatitis B: "Treat all" or "Treat select"[J]. Hepatol

Int, 2023, 17(1):38-41. DOI: 10.1007/s12072-022-10441-5.