【关键词】   肝炎病毒，乙型；   传播，母婴，阻断；   核苷（酸）类似物

Nucleos(t)ides analog block HBV mother-to-child transmission in pregnancy HBV carriers-agreement and challenges    DOU Xiao-guang,  DING Yang,  SHENG Qiu-ju.

【Key words】     Hepatitis B virus;    Mother-to-child transmission, block;     Nucleos(t)ide analogs

【First author’s address】   Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang 110002, China

Email: douxg@sj-hospital.org

目前，我国由于新生儿普遍接种乙型肝炎疫苗后人群总的HBsAg携带率已经降至7.18%，但20岁以上的成年人中，HBsAg的平均携带率仍高达10%左右，在这些人群中有相当一部分是育龄期妇女。因此，HBV的母婴垂直传播仍然是一个十分严重的公共卫生问题，且母婴传播感染新生儿或婴幼儿后，超过80%的人将成为慢性HBV感染者。那么如何阻断和降低HBV母婴垂直传播一直是我们面临的严重挑战。对于那些HBV携带的孕妇（处于免疫耐受期）即ALT正常且肝组织炎症很轻者来说，是否需要在妊娠期间口服抗病毒药物来降低母婴垂直传播仍然没有达成共识。我们结合近期的研究结果，从应用口服药物作为HBV母婴传播阻断的必要性及临床方案实施，特别是哪些携带病毒的孕妇需要口服抗病毒药物治疗及治疗的时机等问题做一论述，目的为临床医生的实际应用提供帮助。

一、口服抗病毒药物作为HBV母婴传播阻断的必要性

要想回答对于HBV携带的孕妇是否应该应用口服的抗病毒药物，也就是口服抗病毒药物对于HBV携带的孕妇是否可以降低母婴传播率的问题，首先要回答这些问题，如对于HBV携带的孕妇所生的新生儿是否可以用乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）联合免疫阻断、HBV携带的孕妇在妊娠末期高病毒载量的比例有多高、是否有安全有效的药物可以应用及抗病毒治疗后是否会给孕妇后续的抗病毒治疗带来困难等等。

1. HBV感染孕妇抗病毒治疗的共识：我国2010年版慢性乙型肝炎防治指南达成的共识：母婴传播是导致慢性肝炎的主要原因，当HBV携带的孕妇在怀孕期间ALT升高且DNA阳性时，应尽早抗病毒治疗，目的是防止肝炎发作导致肝功能失代偿，同时抗病毒治疗有效后也可大大地减少母婴垂直传播，其治疗的原则同其他慢性乙型肝炎，只是选择药物为替比夫定或拉米夫定，国外还可以应用替诺福韦酯。值得注意的是孕3月后开始抗病毒治疗更安全。而对处于免疫耐受期的孕妇与其他免疫耐受期人群一样，原则上不必抗病毒治疗，但对于那些第一胎联合阻断失败的孕妇在怀孕时应及早抗病毒治疗，以降低母婴传播的风险。对于HBV携带的孕妇，特别是处于免疫耐受期的孕妇，由于对这样的人群口服抗病毒药物的疗效不好，对于孕妇和新生儿的长期安全性没有确定，原则上不建议应用抗病毒药物[1]。

2. 乙型肝炎疫苗和HBIG联合可以成功地阻断HBV母婴垂直传播：2011年在北美临床胃肠病杂志上发表了一篇关于HBV与孕妇-治疗与挑战的系统综述[2]。该文章对已经发表的关于妊娠与HBV母婴传播的文章做了系统分析，结果显示HBeAg阳性孕妇联合阻断失败率为2.5%～20.0%，报道不一。阻断失败的原因包括乙型肝炎疫苗和HBIG的应用不及时（多数超过分娩后12 h）、第2针（包括乙型肝炎疫苗和HBIG）延后、没有完成全程免疫等等。在真正阻断失败者中，除宫内感染外，主要与孕妇的病毒载量有关，主要发生在妊娠末期为高病毒载量的孕妇所生的新生儿。我们科母婴传播阻断工作从90年代初即已经开始，当初对于HBsAg阳性的母亲仅仅应用血源乙型肝炎疫苗进行阻断，> 85%患者获得了成功免疫。我科1988-1992年共对1392名HBsAg阳性孕妇进行血源疫苗阻断，成功率高达91.2%，由于当时不能检查HBV DNA，这些孕妇中也包括一些非活动的HBsAg携带者。澳大利亚学者报告了2002-2008年该国母婴阻断的前瞻性研究：313例HBsAg阳性， 其中DNA阳性213例（68%), 29%为HBeAg阳性；婴儿出生 9个月后检测结果显示，138个母亲HBV DNA阳性者被检测， 仅仅有4个婴儿HBsAg和HBV DNA都阳性，主要原因是疫苗和HBIG的免疫逃逸， 母亲HBV DNA < 108拷贝/ml 者全部阻断成功[3]。2011年瑞士学者也报告了该国在2005-2006年间的141例接受联合免疫的多中心研究结果，在141例HBsAg阳性母亲，新生儿在6～12 h内接受乙型肝炎疫苗和HBIG的联合免疫阻断，随访所有的新生儿至1岁，无一例感染HBV[4]。

因此，我们可以有理由地说，应用乙型肝炎疫苗和HBIG联合可以成功地阻断HBV母婴垂直传播。

3. 病毒载量在妊娠过程中的变化：对于一个HBV携带孕妇何为高载量和确定病毒载量的时间等问题还没有达成共识，因为孕妇的HBV DNA在怀孕的整个过程中可以有几个“log10”的波动，绝大多数患者随着妊娠时间的延长，病毒载量都会有不同程度的下降或波动，伴或不伴有ALT的升高[5]。一般认为HBV DNA > 8 log10拷贝/ml或7 log10 IU/ml为高病毒载量，但在妊娠末期，高病毒载量的孕妇相对比较少，仅为15%左右，而在妊娠末期病毒载量< 8 log10拷贝/ml的新生儿全部阻断成功[3]。我们检测了2010-2011年在我院就诊的4536例孕妇，其中HBsAg阳性249例，占5.5%；HBV DNA阳性204例，占4.5%；在这204例HBV DNA阳性的孕妇中，高病毒载量（2.0 × 107 IU/ml，大约等于1.1 × 108拷贝/ml）仅占18%（资料待发表）。上述研究结果显示，在妊娠末期高病毒载量的孕妇的比例相对较低，因此，不能对所有的HBV DNA阳性孕妇都进行口服药物抗病毒治疗。

4. 拉米夫定和替比夫定对于非活动的携带者抗病毒的有效率较低：所谓“HBV携带者”是指HBV DNA阳性、ALT正常且肝组织没有或仅有轻微的炎症。一般来说这组人群的年龄相对较轻，病毒载量较高。然而，在临床上并不是每一个HBV感染者都能够进行肝脏组织学检查来评价肝组织的炎症和纤维化程度，而目前又没有一个确实可靠且简便易行的免疫学指标来代表机体已经进入到免疫清除期即是治疗的最佳时期。因此，在临床上我们评价患者是否是治疗的最佳时机还是离不开血清ALT的水平，当然患者的年龄也是一个非常重要的指标。研究者发现年龄< 30岁的感染者，当ALT正常时，绝大多数肝组织学无论是炎症还是纤维化都在2级以下。相反，如果年龄> 30或35岁，即使ALT正常，绝大多数感染者的肝组织炎症或纤维化都在2级及以上。因此，在临床上我们将HBsAg和HBV DNA阳性，但ALT正常的感染者称之为HBV携带者。作为生育年龄的女性绝大多数的年龄< 30岁，也就是说对于一个HBV携带的孕妇，如果她们的ALT正常，绝大多数是HBV的携带者，也不是抗病毒治疗的最佳时期。在这一部分患者中，机体对HBV处于一种免疫耐受状态，大量临床研究显示，处于这种状态的感染者无论是应用干扰素，还是核苷（酸）类似物进行抗病毒治疗，取得病毒学应答的比例非常低，且容易产生耐药给后续治疗带来一定的困难，同时由于肝组织的病变轻微，因此各国慢性乙型肝炎防治指南都不建议治疗。

总之，乙型肝炎疫苗和HBIG的联合免疫可以成功阻断HBV 的母婴垂直传播，同时由于口服抗病毒药物对于免疫耐受期的HBV携带者的抗病毒作用有限，加之受临床研究的限制，口服抗病毒药物对于孕妇和新生儿的长期安全性没有得到广泛的证实，因此，对于HBV携带的孕妇不宜泛泛地进行抗病毒治疗。

二、口服抗病毒药物在HBV携带孕妇中的应用策略

在现阶段为什么会提出对于HBV携带的孕妇应用口服核苷（酸）类药物来阻断母婴垂直传播呢？一方面，大量研究结果显示在联合免疫阻断HBV母婴传播失败的主要原因中，孕妇高病毒载量是一个非常重要的原因。另一方面，随着口服抗病毒药物如拉米夫定和替比夫定(在国外还有替诺福韦酯) 在临床上应用时间的延长，其安全性特别是在孕妇方面的安全性越来越得到证实。加之应用口服抗病毒药物阻断HBV母婴垂直传播的探索性研究越来越多，是我们不得不认真对待和制订口服抗病药物在孕妇HBV携带者中的应用规范。

1. 孕妇妊娠末期高病毒载量是导致HBV母婴垂直传播的主要原因：在近年来的研究中发现，妊娠末期孕妇血清中HBV DNA载量与其所生新生儿HBV感染密切相关。尽管采取了联合免疫阻断，孕妇病毒载量越高，新生儿感染HBV的风险性越大。对于HBV携带的孕妇，我们应该关注孕妇和胎儿两方面，一方面要注意孕妇是否发病和及时治疗，同时还要防止新生儿被感染。尽管新生儿免疫预防无法完全阻断垂直传播，但新生儿乙型肝炎疫苗和HBIG联合免疫阻断，可使围产期感染HBV的风险降低80%～95%。近年来的一些研究结果显示，母亲HBV DNA < 108拷贝/ml者联合免疫阻断成功率> 90%， 如果妊娠末期血清HBV DNA≥107 IU/ml（108拷贝/ml), HBV母婴垂直传播的风险明显增高。若母亲HBV DNA≥108拷贝/ml，垂直传播率仍有8.5%[6]。

我国第四军医大学邵教授2011年报告了214例母亲HBsAg阳性新生儿HBV感染情况，结果显示联合阻断失败率仅仅为4.7%（10/214），值得注意的是阻断失败的新生儿其母亲HBV DNA均为高水平[7]。

最近美国加州学者报告，如果不采取联合阻断的措施，90%的HBsAg阳性母亲所生的新生儿可以感染HBV，而儿童则会降至20%～30%，成人仅仅< 5%[8]。母婴传播主要发生在生产时， 因为HBV 的传播可以在生后被阻断。阻断的失败率一般为3%～7%，失败的主要原因也是孕妇高病毒载量（HBV DNA > 108拷贝/ml）。但对于高病毒载量的孕妇是否给予抗病治疗尚未达成共识。

2. 口服抗病毒药物可以降低高病毒载量孕妇的HBV母婴垂直传播：目前口服抗病毒药物在临床上的应用已经超过了10年，随着应用时间的延长和应用人群的不断扩大，在孕妇体内的安全性越来越得到证实。在高病毒载量的孕妇口服拉米夫定等抗病毒药物是否更提高阻断的成功率方面尚有争论，但阻断失败者均为高病毒载量的孕妇这一点已经成为共识。接下来的问题是高病毒载量的孕妇口服拉米夫定或替比夫定能在1个月的时间内将病毒降至低水平吗？停药后会给孕妇带来疾病发作的风险吗？孕妇发生耐药的风险会增加吗？会给后续治疗带来困难吗？回答是肯定的。给孕妇应用口服抗病毒药物不单单是为了治疗乙型肝炎发作，还用于阻断HBV携带孕妇的母婴垂直传播，这方面的研究已经取得了比较好的结果。

最近的一项应用拉米夫定对7例高病毒载量HBV携带状态的孕妇进行母婴传播阻断的前瞻性研究结果显示，在妊娠32～36周开始口服拉米夫定，8周后有71%（5/7）病毒降至< 4 log10拷贝/ml以下,其中43%（3/7）HBV DNA水平在检测限以下。同时母亲和新生儿未出现任何与拉米夫定相关的不良反应；该研究组认为对于高病毒载量的HBV携带孕妇在妊娠末期口服拉米夫定可以使病毒载量明显降低，且对孕妇和新生儿没有任何不良反应[9]。当然该项研究的病例数较少，有待进一步扩大例数进行验证。

另外一项对HBV携带孕妇及妊娠期间ALT升高的孕妇应用拉米夫定的系统分析显示，对于HBV DNA > 7 log10 IU/ml孕妇携带者口服拉米夫定或替比夫定即可以降低母婴传播率，对于妊娠期间ALT升高的孕妇还可以防止肝衰竭的发生[10]。但文章也强调多数研究的病例数相对较少，同时对于新生儿观察的时间相对较短。因此，关于HBV携带的孕妇应用核苷酸类药物阻断问题的有效性和安全性仍需要大样本长期观察研究。

我们国内的学者在这方面也做了大量的研究。南京市第二医院的研究团队对135例HBV DNA > 107拷贝/ml的孕妇（包括HBV 携带者和慢性乙型肝炎患者），在妊娠20～32周期间开始口服替比夫定, 同时94例相同的孕妇作为对照。新生儿均在生后12h内进行联合免疫阻断，7个月后检测HBV DNA和HBsAg；结果显示治疗4周后治疗组病毒均有不同程度的下降，治疗完成8周的全部孕妇HBV DNA从8.0 log10拷贝/ml降至2.9 log10拷贝/ml,其中治疗组33%孕妇在分娩前HBV DNA已经检测不到，且7个月后婴幼儿均没有感染HBV，而未治疗组HBV的感染率为8%；同时治疗组的孕妇对替比夫定耐受性良好，在妊娠及产时未发现有不良反应或并发症，出生的婴儿在28周随访过程中，生长发育正常，没有先天畸型；该组研究者认为替比夫定用于妊娠晚期高病毒载量母亲，可以明显降低新生儿HBV感染即阻断母婴传播，且对母亲及新生儿均比较安全[11]。当然该项研究也存在一定的不足，如这是一项非随机对照、单中心的研究，30%左右的孕妇ALT较高，为乙型肝炎发作而非携带状态，同时新生儿仅仅观察到7个月大，时间相对较短。

我国上海Xu等[12]开展的一项多中心、随机、安慰剂对照研究， 150例符合高病毒载量（HBV  DNA > 1000 MEQ/ml, 1 MEQ/ml = 106拷贝/ml）, 在联合免疫阻断的基础上，56例在怀孕26～30周开始口服拉米夫定，59例作为对照组；结果显示生后52周婴儿HBsAg、抗-HBs、HBV DNA阳性率在拉米夫定和安慰剂组分别为18%，84%、20%和39%、46%、61%；该研究组认为拉米夫定可阻断高病毒载量母婴传播。该项研究存在的问题主要是脱落的病例太多，治疗组脱落13%，对照组脱落31%，失访的病例均计为无效，就不具有权威性（power = 53%）。另外，口服拉米夫定治疗组孕妇的HBV DNA下降较快，4周时即从起始治疗时的（2220.0 ± 1610.9）MEQ/ml降到（41.7 ± 177）MEQ/ml，其疗效可能与治疗前的ALT水平（0.4～5.3 × ULN）有关。

总之，在HBV携带的孕妇母婴传播阻断仍存在很多问题，我们也始终会面临很多挑战。HBV携带的孕妇是否需要应用口服抗病毒药物来降低母婴垂直传播仍然需要进一步的研究和观察。对于高病毒载量的孕妇，特别是有肝炎活动可能者，应用抗病毒药物后，如果病毒在短期内可以降到一定的水平，即可以预防孕妇肝炎的发作，也可以降低新生儿HBV的感染率，作为联合免疫阻断的补充还是值得推荐的。同时，拉米夫定和替比夫定在孕妇应用的安全性，也越来越得到证实。相信通过广大医务人员的努力，通过孕妇HBsAg筛查及新生儿联合免疫阻断，最终将彻底控制HBV的慢性感染。

参  考  文  献

[1]   Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases，Chinese Medical        Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B (2010 version). Chin J Hepatol, 2011, 19: 13-24. (in Chinese)

       中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 中华肝脏病杂志, 2011, 19: 13-24.

[2]   Degli Esposti S, Shah D. Hepatitis B in pregnancy: challenges and treatment. Gastroenterol Clin North Am, 2011, 40: 355-372.

[3]   Sinha S, Kumar M.  Pregnancy and chronic hepatitis B virus infection. Hepatol Res, 2010, 40: 31-48.

[4]   Elefsiniotis IS, Tsoumakas K, Papadakis M, et al. Importance of maternal and cord blood viremia in pregnant women with chronic hepatitis B virus infection. Eur J Intern Med, 2011, 22: 182-186.

[5]   Shi Z, Yang Y, Ma L, et al. Lamivudine in late pregnancy to interrupt in utero transmission of hepatitis B virus: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol, 2010, 116: 147-159.

[6]   Jonas MM. Hepatitis B and pregnancy: an underestimated issue. Liver Int, 2009, 29 Suppl 1: 133-139.

[7]   Shao ZJ, Zhang L, Xu JQ, et al. Mother-to-infant transmission of hepatitis B virus: a Chinese experience. J Med Virol, 2011,  83: 791-795.

[8]   Köse S, Türken M, Devrim I, et al. Efficacy and safety of lamivudine treatment in late pregnancy with high HBV DNA: a perspective for mother and infants. J Infect Dev Ctries, 2011, 5: 303-306.

[9]   Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Assessing completeness of perinatal hepatitis B virus infection reporting through comparison of immunization program and surveillance data--United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2011, 60: 410-413.

[10] Yogeswaran K, Fung SK. Chronic hepatitis B in pregnancy: unique challenges and opportunities. Korean J Hepatol, 2011, 17: 1-8.

[11] Han GR,  Cao MK,  Zhao W, et al. A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection. J  Hepatol, 2011, 55: 1215-1221.

[12] Xu WM, Cui YT, Wang L, et al. Lamivudine in late pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection: a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Viral Hepat. 2009 , 16: 94-103.