【关键词】 重症肝病；肝衰竭；人工肝；病毒性肝炎；肝癌；会议纪要

Report of the Seventh National Severe Liver Disease Conference

CHEN Yu, DUAN Zhong-ping

【Key words】 Sever liver diseases; Liver failure,  Artificial liver,  Viral Hepatitis;

Liver cancer; Report

【First author’s address】Beijing Artificial Liver Center, Beijing Youan Hospital of Capital Medical University, Beijing 100069, P.R.China

由吴阶平医学基金会肝病医学部、中华医学会肝病学分会重型肝病及人工肝学组、全国疑难及重症肝病攻关协作组(CNSLD)联合举办的第七届全国疑难及重症肝病大会于2013年5月16日至18日在北京成功举行，有1300多位国内外学者和代表参加了本次会议。本次大会围绕肝衰竭诊疗、人工肝及血液净化、乙型肝炎母婴阻断、乙型肝炎抗病毒优化治疗、丙型肝炎治疗进展、自身免疫性肝病、肝病患者的营养风险评估及营养治疗、肝癌的射频消融规范化治疗和肝癌的肝移植治疗等方面进行了深入的交流，会场学术气氛浓厚。现将本次会议主要内容介绍如下：

一、肝衰竭

段钟平教授提出了慢加急性肝衰竭的PIRO概念及干预路线图和PNR概念。P（predisposition,易感性）是指原有肝脏疾病及其严重程度。首先应评估慢性肝病有多严重？有无肝硬化？如果有肝硬化,，是代偿期还是失代偿期，并可进行CTP和MELD评分。此时的干预要点是早期识别，并根据原有肝脏疾病严重程度进行危险分层。I（injury,损伤）指急性打击的性质和严重程度。损伤因素包括酒精性肝炎、药物性肝损害、叠加病毒性肝炎、血栓缺血，以及肝外打击如创伤，手术，出血，感染等。干预要点是强化综合护理，去除病因、加强监护、保肝治疗。R（response,应答）指宿主对损伤的反应，决定了炎症反应的程度及感染的风险。干预要点是早期识别和控制SIRS，预防和控制感染，多点采样重复培养，尽量避免留置套管针，强力快速控制感染，纠正免疫衰竭，改善肠道微生态。O（organ,器官）是指要明确器官衰竭程度，帮助不同的患者制定个体化干预措施并判断预后。做好重症监护、器官支持包括人工肝支持治疗。慢加急性肝衰竭的恢复要经过炎症停止--细胞再生--结构重建--功能恢复的过程，PNR的概念就是P（Psychology）、N(Nutrition)、R(Rest)，因此良好的心理状态、营养支持和适当休息是慢加急性肝衰竭恢复的重要保障因素。

王宇明教授报告了炎症小体的研究进展。炎症小体是在肝实质和非实质细胞内表达的经由NOD样受体（NOD-like receptor, NLR）传导的细胞内损伤信号的多蛋白复合物。新近已在多种疾病中发现炎症小体的存在，并证实其在多种疾病的病理生理过程中具有重要作用。已证实炎症小体在肝细胞、肝窦状内皮细胞、肝星状细胞及巨噬细胞表达并可能具有功能活性，在部分疾病中已初步证明炎症小体的拮抗剂是安全有效的。理论上抗炎的治疗作用最为直接和快速，且对各种原因所致肝衰竭炎症反应均有效。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是由巨噬细胞、成纤维细胞及内皮细胞等产生的一种主要作用于造血组织的糖蛋白，可调节中性粒细胞及造血祖细胞的增殖及分化。急性肝衰竭患者血液中分离的中性粒细胞吞噬能力显著降低，在体外使用G-CSF共培养后，能够显著增强中性粒细胞的吞噬及分泌作用。对D-氨基半乳糖致小鼠急性肝衰竭模型中发现，G-CSF可上调Bcl-2下调含caspase-3，从而抑制肝细胞凋亡。G-CSF在急性肝衰竭小鼠模型中能增强骨髓单核细胞向损伤区域聚集。临床研究提示G-CSF能显著增强树突状细胞的募集，调节肝内T细胞应答，并通过降低IFN-γ产生来抑制肝细胞损伤。在一项随机临床研究中，使用G-CSF可以改善慢加急性肝衰竭患者的生存。

李筠教授通过前瞻性、多中心、随机对照临床试验结果显示，肝衰竭中西医结合治疗方案具有良好的安全性；可以明显降低肝衰竭患者的病死率，提高生存率，减少并发症的发生，改善MELD评分，提高临床疗效，改善中医症状，提高患者的生命质量和生存质量。提示中西医结合治疗肝衰竭的优势与特点。

二、人工肝

王英杰教授的报告中指出人工肝已成为肝衰竭治疗的有效措施。在各种基于血液净化技术的人工肝方法中，应用最普遍、效果最明显的当属血浆置换，但其日益受到血浆资源的制约。在血液透析、滤过、吸附等治疗肝衰竭效果有限的情况下，如何挖掘、组合应用血液净化技术与方法成为必然的选择。这需要临床肝病医生与血液净化工作者的密切配合，确定肝衰竭患者最佳的人工肝治疗条件和时机，制定理想的治疗模式、间隔、置换/滤过量及吸附时间等。其中，个性化治疗方案尤为重要，早期治疗是取得最佳疗效的关键。体外生物人工肝的应用亟待细胞源的解决，干细胞向肝细胞的定向诱导分化是一个可能的重要细胞来源，但如何获得足够的数量以发挥体外肝功能支持的作用仍有待进一步解决。通过溶解消化动物肝脏的肝细胞获得纤维支架结构再灌注胚胎干细胞，构建更接近肝组织结构的人造肝脏移植到小鼠体内取得了一定效果，组织工程生物人工肝可能是将来治疗肝衰竭的一条新的途径。

霍小林教授指出为改善细胞缺氧环境，采用氧载体增强供氧的方式提高氧合速率具有重大意义。其研究证实氧载体乳化剂的引入对氧合效率有很大的提升。相信随着全氟化碳氧载体制备和应用的日趋成熟，人工肝生物反应器中高密度培养的细胞供氧问题将得到解决，这也为改善生物人工肝治疗效果打下了基础。

三、乙型肝炎母婴阻断

潘启安教授与北京佑安医院等合作进行了乙肝母婴阻断的研究，结果表明孕妇的病毒载量超过 6log10 拷贝/毫升，可以增加免疫预防失败的风险。其他风险因素包括对高病毒载量的母亲行羊膜腔穿刺、先兆流产、以前生的孩子曾免疫预防失败等。标准的婴儿免疫球蛋白和疫苗接种是最重要的预防乙型肝炎垂直传播方法。对高病毒载量的孕妇，妊娠末三个月抗病毒治疗是预防免疫失败最有效的方法。对分娩前病毒载量超过 7log10 拷贝/毫升的孕妇，择期剖宫产也可以考虑作为一个预防垂直传染的选择。妊娠全程使用抗病毒药物应限于晚期肝病（或严重肝纤维化）或活跃的慢性乙型肝炎存在有肝功能失代偿的风险的患者，替诺福韦对代偿或者失代偿乙肝都具有良好的疗效及耐药率较低，适合产后长期治疗。

四、病毒性肝炎

庄辉教授报告指出局部地区在儿童中仍有可能发生甲肝暴发，西部省份仍是出现甲肝突发疫情的重点地区。学校仍是暴发疫情的重点区域，尤其是乡级中小学校。儿童是甲肝暴发疫情的重点人群。对多数慢性乙肝患者而言，核苷类药物需长期治疗。根治乙肝，需研发作用于不同靶点的抗HBV新药，包括作用于cccDNA靶点的药物。当前丙肝防治的主要问题是公众和基层医务人员对丙肝认知低，一般人群的HCV筛查未开展，大量农村感染者未被发现，高危人群未定期筛查，不能及时发现HCV感染者，以及患者未及时治疗等。国产重组戊型肝炎疫苗已批准上市，一个大样本的研究显示，通过免疫接种戊型肝炎疫苗取得了很好的预防效果。下一步应发展更灵敏、特异的戊型肝炎血清学诊断试剂，研究HEV致病机理，特别是探索孕妇病死率高的原因。

任红教授的报告强调了病毒载量是肝癌/肝硬化发生的独立预测因素，抗病毒治疗是延缓和降低肝功能失代偿和HCC发生的重要手段。越早实现HBeAg血清学转换，肝硬化的发病率越低。核苷（酸）类似物长期治疗可显著改善肝组织学。

    王豪教授和尹春煜教授的报告提到了耐药率较高的核苷类药物的优化治疗问题，可通过监测早期病毒学应答情况及检测基因耐药情况，对应答不佳者通过采取及时加药或早期联合用药等优化治疗措施，也可取得较好的抗病毒治疗效果。

陈新月教授的报告指出核苷(酸)类似物经治患者的停药期望强烈，但在临床上难以实现，停药后复发率高，即长期治疗HBeAg血清学转换率低，难以达到停药标准。停药易复发，且即使再治疗仍面临较高的复发率。聚乙二醇干扰素α具有免疫调节作用和抗病毒作用双重作用机制，可实现持久免疫控制，有望帮助部分核苷(酸)经治患者实现安全停药。

南月敏教授报告了慢性丙型肝炎治疗的难点、热点等问题，难点是聚乙二醇干扰素（peg-IFN）/ 利巴韦林（RBV）标准治疗无应答/复发者，特殊人群--不能耐受标准方案/不能应用干扰素患者。提出了基因1型丙型肝炎初始优化治疗及慢性丙型肝炎个体化治疗方案等应对方法，依据患者体重、年龄、合并疾病状态和干扰素耐受性个体化的方案可获满意治疗效果，而且个体化方案耐受性和依从性更佳。

五、肝癌

叶胜龙教授指出肝癌的治疗必须同时关注基础肝病的治疗。HBV/HCV持续感染是肝细胞癌发生发展的重要因素，而抗肿瘤治疗特别是化疗、放疗、TACE和分子靶向治疗均有可能激活肝炎病毒。应注意检测病毒载量，针对患者的具体情况选用核苷（酸）类似物或干扰素，制订合理的治疗方案，及时采取有效的抗病毒治疗抑制HBV/HCV的复制和再激活。肝癌的规范治疗涉及多个学科，需要各科医生加强交流合作、更新知识和观念。必须依据循证医学的原则，开展多中心随机对照研究。对患者的具体病情制定最佳的个体化治疗方案，注意各种治疗方法的合理、序贯应用，避免过度治疗或者治疗不足。同时，注意保护肝脏等重要脏器功能、改善肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫，延长患者生存，提高总体疗效。

尹珊珊与陈敏华教授介绍了肝癌射频消融的规范化治疗。以射频消融( Radiofrequency ablation, RFA)为代表的局部消融治疗发展迅速，治疗小肝癌的疗效已被广泛认可 。肝癌患者一旦确定选择RFA治疗，符合RFA治疗适应证及基本条件，首先通过超声造影（Contrast-enhanced ultrasound,CEUS）或其他影像手段（增强CT、MRI）了解肿瘤的局部情况，诸如肿瘤数目及定性、有无子灶、形态边界是否清晰规整、浸润范围，其中肿瘤与大血管、周围脏器的关系十分重要，从而确认RFA治疗目标、消融范围；继而制定治疗方案、消融定位程序；选择相应的附加方法、策略，进行RFA规范化治疗及适宜的个体化治疗。对于大肿瘤采用多灶重叠计算方案消融，以最少消融灶有效灭活最大范围瘤灶。基本内容包括消融灶数目计算，消融定位模式及合理的消融程序。对位于邻近胆囊、肠管、膈肌的较大肿瘤，由于安全范围有限，复发率高、并发症多，需采用个体化方案治疗。可针对相邻区域肿瘤设计多个小球灶消融，同时采用相应的策略如局部注水分离肿瘤，提拉扩针等技术提高灭活率并减少周围脏器灼伤。对富血供肿瘤治疗可采用TACE 1-2次治疗控制肿瘤血供后再行RFA可提高疗效。行单独RFA治疗时，首先阻断血管后消融其他区域，也可采用经皮荷瘤血管碘油栓塞 ,在肿瘤缺血状态下即刻行RFA，可明显扩大消融范围。

六、其它

樊代明教授提出了整合医学的问题，应把现在已知的各生物因素加以整合，而且要将心理因素、社会因素和环境因素也加以整合；不仅需要我们将现存与生命相关各领域最先进的医学发现加以整合，而且要求我们将现存与医疗相关各专科最有效的临床经验加以整合；不仅要以呈线性表现的自然科学的单元思维考虑问题，而且要以呈非线性表现的哲学的多元思维来分析问题，通过这种单元思维向多元思维的提升，通过这四个整合的再整合，从而构建更全面、更系统、更科学、更符合自然规律、更适合人体健康维护和疾病诊断、治疗和预防的新的医学知识体系。

贾继东教授指出IgG4相关的胆管炎（Immunoglobulin G4-Associated Cholangitis, IAC）也越来越引起重视。其最显著的特点是常常伴有自身免疫性胰腺炎（Autoimmune Pancreatitis, AIP），且对激素治疗应答良好。 病理组织学可见大量的IgG4阳性的浆细胞浸润。

陈成伟教授探讨了肝脏功能评估的问题。肝脏功能评估分为静态和动态检验评估。静态评估（如胆红素、凝血因子、白蛋白等）开展比较普遍，但多不能确切地反映肝脏功能的变化。动态评估如吲哚菁绿（ICG）清除试验具有实时定量优势，两者结合能全面评估肝脏功能。ICG清除试验的临床意义包括肝脏储备功能评估、及时反映肝功能损伤或隐匿性肝脏疾病、评估判断预后、临床疗效评估、肝可切除体积评估等。

周莉博士的报告指出慢性肝病营养不良十分常见且影响预后。营养状况的评估方法包括氮平衡测定、间接能量测定仪（代谢车）测定、主观全面评价法（SGA）、人体测量学参数（体重指数、三头肌皮褶厚度、上臂围、握力检测）等。氮平衡测定、间接能量测定仪操作较繁琐，或要求有相应的仪器设备，不易执行。用人体测量学指标进行营养状态评估比较简便易行，操作并不难。营养风险筛查表NRS-2002可以用于住院肝病患者的营养风险筛查。肝硬化患者营养风险随肝功能损害严重程度加重而增加，存在营养风险的肝病患者预后差，需要积极进行营养干预。研究表明采用夜间加餐（LES）和新型复合肝营养素等措施可有效改善慢性肝病患者的营养状况。

                                                  陈煜  段钟平 整理

陈煜：男，首都医科大学附属北京佑安医院人工肝中心主任医师

段钟平：男，首都医科大学附属北京佑安医院人工肝中心主任医师