慢性丙型肝炎病毒感染：中国的现状和转折

作者  北京大学人民医院  魏来

根据2010年全球疾病负担研究，全球因肝癌或肝硬化死二的者中分别有26％和28％死于HCV的感染。此外，慢性HCV感染往往伴随着全因死亡率的增加。遗憾的是，目前还没有针对丙型肝炎的有效的预防性疫苗，预防HCV传播的主要措施还依賴于安全输血和侵袭性操作。我国抗-HCV阳性率在不同地区有较大差异，2006年以营养调查人群剩余血清进行的研究显示，在1-59岁的一般人群中抗-HCV阳性率约为0.43％（未包含特殊人群和高发地区的研究）。而且，国家疾病预防控制中心报告的病例逐年增多，HCV相关的肝癌也在增多。

因为这些患者的感染大多发生在20纪80年代末或90年代初，同时，由于我国人群的IL-28B基因型主要是rs12979860CC亚型，这样就造成了一种局面，一方面是对聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗高度应答，另一方面是越来越多的患者因年龄和肝硬化对干扰素不耐受。同时，欧美国家在近几年陆续上市了直接抗HCV药物（directing-acting antiviral agents，DAA），即使不再使用聚乙二醇干扰素，持续病毒学应答（SVR）可高达90％以上。

如何分析我国的现状并设计我们的治疗策略，是我们在目前国际形势下，结合中国实际需要考虑的问题。

一、我国慢性感染的现状

1、HCV的基因型和IL-28B基因型，最近在中国大陆28家医院997例慢性HCV感染者中进行的HCV基因型调查显示，56.8％为基因1b型，然后分别为基因2型、3型和6型，未发现基因4型和5型。但是，不同地区基因型分布有所不同，在北部、中部和东部以基因1型为主要流行基因型，而在西部，基因1型仅占45.2％，基因2型占27.1％，基因3型占11.6％，在南部地区，基因1型仅仅占36.8％，基因3型占23.7％，基因6型占20.4％，基因2型占8.6％。与历史上我国HCV感染者HCV基因型主要是1型和2型相比已经有了很大变化。这种变化和旅游以及开放有关，也提示在今后还将发生更多的变化。而且，基因型分布的不同也提示，具有基因型特异性的DAA在不同地区将有不同的策略，或者需要针对多个基因型有效的DAA。

在同一个研究中我们还发现，中国大陆的丙型肝炎患者，不论东部西部，还是北部南部，和干扰素高应答相关的IL-28B基因型主要是rs12979860CC亚型，占85％。提示聚乙二醇干扰素联合利巴韦林可以获得很高的SVR。

2.HCV感染的自然史及肝硬化、肝癌：我国大陆最长的随访研究观察了402例因有偿献血感染HCV者12-19年的变化。因为经济原因，这些感染者都没有接受过抗病毒治疗。经过12-19年的随访，31例感染者死亡，其中15例死于肝脏疾病，肝硬化发生率为10.03％，肝癌发生率为2.90％。在28家大学医院的联合研究中发现，在初治患者中，已经有10.1％发生肝硬化。另一项在香港的研究显示，82例持续转氨酶正常的慢性HCV感染者随访8.1年，7.3％发展为失代偿肝硬化。而另一对HCV相关失代偿肝硬化的回顾性分析显示，失代偿发生后1、3和5年的生存率分别为97.4％、85.3％和65.7％，肝癌发生率分别为1.0％、6.4％和16.4％。

以上研究显示，随着感染事件的延长，发生肝硬化及其失代偿和肝癌的感染者增多。

二、我国目前慢性丙型肝炎的主要治疗

1.现有的治疗方案：现有的标准治疗方案仍然是聚乙二醇干扰素联合利巴韦林，此外还有普通干扰素联合利巴韦林或者聚乙二醇干扰素单药治疗。对于基因1型感染者，疗程为48周，非基因1型感染者，聚乙二醇干扰素联合利巴韦林疗程为24周；普通干扰素联合利巴韦林疗程为24周。

“十一五”期间对基因1型初治患者的研究表明，完成全方案的者其SVR可以达到83.88％，意向治疗（ITT）人群分析也能达到64.4％，其中，即使rsl2979860为非CC亚型，SVR也可达66.0％，CC亚型者更高达89.8％（PP分析）（国家重大专总结报告，待发表）。在聚乙二醇干扰素α-2b（派格宾）联合利巴韦林的Ⅲ期临床试验中派格宾联合利巴韦林组和作为对照的聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣）联合利巴韦林组基因1型的SVR可达70％和74％；基因2/3型初治、者的SVR两组分别为85％和80％（临床试验总结报告，待发表）。

虽然我国慢性丙型肝炎者对聚乙二醇干扰素联合利巴韦林具有很好的应答，但也有显著的副作用。在派格宾联合利巴韦林的Ⅲ期临床试验中显示，包括派格宾和派罗欣在内的各组不良事件的发生率为94.94％、96.30％，表明聚乙二醇干扰素联合利巴韦林的方案在获得高应答的同时也带来了显著的副作用，其不良事件的发生率与其他任何治疗相比都是相对较高的。

2.经治患者的抗病毒治疗：关于经治患者的研究还比较少。“十一五”期间对复发的基因1型经治患者的研究表明，SVR可达78.67％，其中，既往接受聚乙二醇干扰素复发者的SVR为70.97％，既往接受普通干扰素者SVR更高达84.75％（国家重大专项总结报告，待发表）。提示我国慢性丙型肝炎感染者，只要能耐受干扰素和利巴韦林，即使是初治后复发者仍然能获得较高的SVR。

3.肝硬化患者的抗病毒治疗，关于肝硬化者抗病毒治疗的研究不多，一项单中心的研究显示，28例患者接受聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗，9例（32.1％）获得SVR。可见，肝硬化显著降低了聚乙二醇干扰素联合利巴韦林的病毒学应答。

4.老年患者的抗病毒治疗：关于老年患者抗病毒治疗的研究不多，一项单中心的研究显示，25例老年慢性丙型肝炎患者（60岁及以上）接受派罗欣联合利巴韦林，43例非老年者作为对照，老年患者基因1型感染者的SVR为45％，而对照组为77％，老年组因实验室异常需要调整剂量者为60.0％，而对照组为32.6％。可见老年患者对干扰素的耐受能力显著下降。

三、DAA的进展

国际上DAA的研发和临床研究飞速发展。在2014年欧洲肝病年会上，DAA覆盖了初治、经治（甚至包括含有蛋白酶抑制剂的经治）、肝硬化等类型的患者。这些临床研究的疗程更是仅仅12周，因不良事件而中止治疗的发生率低。表1结了2014年欧洲肝病年会报道的最新研究，反映了DAA的最新进展，其中所使用的DAA包括ABT-450（蛋白酶抑制剂）ritonavir冲击（ABT450/r），ombitasvir(ABT-267NS5A抑制剂），dasabuvir（非核苷类RNA聚合酶抑制剂，ABT-333），ledipasvir（LDV，NS5A抑制剂）和sofosbuvir(SOF,核苷类RNA聚合酶抑制剂）。

在这些突破性的进展中，LDV联合SOF治疗基因1型既往聚乙二醇干扰素联合利巴韦林（加用或不加用蛋白酶抑制剂）未获得持续病毒学应答者研究（ION-2）观察了LDV联合SOF加用或不加用利巴韦林对于既往干扰素为主方案（包括联合蛋白酶抑制剂）未获得应答的基因1型者的疗效，12周疗程SVR可分别达96％和94％，不联合利巴韦林并没有显著降低SVR；另一个突破性的进展是，ABT-450/r联合ombitasvir，dasabuvir和ribavirin治疗基因1型丙型肝炎肝硬化研究（TURQUOISE一Ⅱ）针对经治或初治的基因1型肝硬化者，采用3个DAA联合利巴韦林，12周疗程的SVR达至91.8％，24周的疗程SVR达到95.9％。首次实现无干扰短疗程基因1型肝硬化者的SVR超过90％。而且最后一个方案的两个突出优点是，不再需要敏感HCV RNA检测来进行应答指导治疗策略（RGT）调整，基因分型试剂只要能鉴别基因型而不必检出亚型，这两点对于我国大陆医生的临床实际使用带来很多方便。

DAA的另一个特点是泛基因型，目前已经在美国和欧洲上市的SOF在基因1/4型、2型、3型和5/6型慢性丙型肝炎患者中的SVR可分别达至90％、97％、93％和100％。

我国大陆已经开始了两个方案的DAA注册临床试验，这两个方案有可能最近上市用于临床。一个是依赖聚乙二醇干扰素的三联方案，为聚乙二醇干扰素a-2a联合利巴韦林和simeprevir，相似的方案在同为亚洲人种的日本基因1型感染者中获得了92％的SVR。由于该方案的基本药物包含聚乙二醇干扰素和利巴韦林，有可能是今后我国大陆基因1型慢性丙型肝炎者，特别是既往治疗失败和希望短疗程者的主要方案。另一个是daclatasvir联合asunaprevir的无干扰素无利巴韦林方案，该方案仅针对基因1b型感染者，在日本的研究显示SVR在干扰素不耐受和干扰素不合适的患者、既往干扰素治疗无应答的者分别为87.4％和80.5％，肝硬化和无肝硬化的SVR相似，分别为90.9％和84.0％。这一方案有可能是我国大陆干扰素不耐受或者不合适，以及肝硬化患者的主要方案，而且不再需要敏感的HCV RNA检测来进行RGT。

四、我们的希望和转折

面对慢性丙型肝炎，不仅仅是治疗。慢性丙型肝炎的抗病毒治疗所取得的进展惊人但遗憾的是，相对于HCV感染的总人群来讲，已经抗病毒治疗的人还是很少。因此，即便是SVR可以达到100%，感染人群总的病毒清除率仍然很低。造成抗病毒治疗低覆盖的原因很多，主要包括①HCV感染者自身的特点，因为慢性HCV感染在早期缺乏特异性的临床表现，最王要的表现是乏力，感染者往往难以意识到疾病的存在；②非专科医生对丙型肝炎的理解不完全。我们曾经通过网络调查非专科匡生对于丙型肝炎的认识，发现62％的非专科匡生不知道抗-HCV可以作为常规的HCV感染筛查，44％的非专科医生不会将抗-HCV阳性的患者转诊到专科，71％的非专科医生认为治愈率非常低或者认为是不可治愈的；④缺乏对于高危人群的筛查策略和可操作性的措施。提醒我们，对于各个专科和全科匡生的丙型肝炎基本知识的培训还需要做很多的工作。2014年4月，欧洲肝病年会期间，WHO发布了第一部《丙型肝炎病毒感染筛查、关怀和治疗指南》，首次将筛查和关怀写入指南中，并且，结合了各地不同的经济和社会发展情况。

我们在原国家卫生部的指导下，制定了我国的《丙型肝炎筛查和管理标准》，特别明确，我国医院应该对HCV感染高危人群，准备进行特殊或侵入性医疗操作的人群，肝脏生化检测不明原因异常者进行抗-HCV筛查。从医院就诊的患者进行筛查符合我国的经济发展水平和医疗支付能力水平。

随着对于HCV感染者筛查能力的提高，以及DAA进入临床，我们将真正进入慢性丙型肝炎个体化治疗的时代，对于不同给付能力的者、处于纤维化不同时期的患者、感染不同基因型的者、初治和经治的患者以及是否有肝硬化的患者采用不同的策略。最终达到消灭丙型肝炎的目的。