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[重肝及人工肝学组]2016年全国肝病学术年会总结

  • 来源:中华医学会肝病学分会
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  • 日期:2016-11-23
 

[重肝及人工肝学组]2016年全国肝病学术年会总结

 

 

重庆医科大学附属第二医院任红教授做了“肝衰竭发病机制新进展”报告。关于肝衰竭的发病机制,在30年前“七五”攻关的时候就已经提出了免疫因素参与发病机制的概念。但当年的慢性重型肝炎内涵与今日的慢性重型肝炎/肝衰竭不一样。目前关于肝衰竭的定义,在东西方存在着差异,且病因也有不同。肝衰竭的定义、病因、分期不同,其机制就有可能不同。综合来说,肝衰竭的发病机制包括以下几个方面:1、各种因素对肝细胞的直接损伤:a.有些肝毒性药物可直接损伤肝细胞,对肝细胞及细胞器无选择性。 b.毒性代谢产物具有改变各种细胞大分子功能的潜力, 可导致组织坏死、细胞凋亡、化学致癌性、超敏性、复制受损及特异质性毒性。2、免疫损伤机制:a.天然免疫:包括巨噬细胞的激活及其作用、NK/NKT细胞的作用、树突状细胞的作用、TLR4、TLR3等。b.获得免疫:宿主CTL反应、Th17和Treg细胞、γδT细胞、B细胞免疫等。c.细胞因子:随着活化的淋巴细胞、巨噬细胞、NK细胞、NKT细胞等进入释放细胞因子,并不断放大、相互作用形成网络,诱导肝细胞凋亡,促进白细胞活化和单核细胞的浸润,并诱导血管粘附分子的改变,包括:TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-8/IL15。d.死亡受体信号:FAS/FASL配体系统、TNF-α/TNFR-1系统等。3、血流动力学的改变:微循环障碍及门静脉高压,使血液难以进出肝脏,营养供应不足且药物难以进入,代谢废物堆积,均进一步加重肝细胞损伤;损伤的肝细胞进一步释放血管活性物质和各种细胞因子,形成恶性循环。4、肠道微生态在肝衰竭发生、发展中的作用:微生态失衡、肠道细菌移位容易诱发和促进自发性腹膜炎/败血症及内毒素血症,从而诱发或加重肝衰竭。总的来说,目前认为,免疫细胞动员和细胞因子大量分泌为代表的免疫系统活化(瀑布效应)是肝衰竭发病的中心环节;免疫以外的其他因素也在肝衰竭发生、发展中起重要作用;肝衰竭病死率高、预后差;预后取决于病因、发病年龄以及病程等多个因素。



上海交通大学医学院附属仁济医院李海教授做了“东、西(肝硬化)慢加急性肝衰竭具有各自的临床特征但可使用同一诊断标准”的报告。肝硬化基础上的慢加急性肝衰竭(ACLF)是近年来在肝硬化(急性)失代偿患者中新发现的一类肝脏疾病,其基本特征是快速进展和短期高死亡率。欧洲29个中心纳入1343例肝硬化急性失代偿患者的前瞻性研究(CANONIC STUDY,Gastroenterology,2013)表明肝脏特异性多脏器衰竭(CLIF-SOFA)评分是酒精性(西方型)和HCV为肝硬化病因的慢加急性肝衰竭患者适合诊断标准,并可作为疾病严重度分级的依据。其中一个脏器衰竭合并神经、肾脏中任一损伤或单独的肾衰竭为ACLF I级,两个脏器衰竭为ACLF II级,三个或以上脏器衰竭为ACLF III级。通过上述研究发现肝硬化ACLF 患者是一群存在高系统炎症反应、导致疾病快速进展至多脏器衰竭的高死亡率患者。对于HBV 肝硬化急性失代偿患者,1)肝脏特异性多脏器衰竭评分(CLIF-SOFA)可以有效区分出具有快速恶化(28天内进展至MOF)和高死亡率(90天死亡率50%)特征的ACLF患者。东方型(HBV)肝硬化ACLF 患者的临床特征以肝及凝血衰竭为主,及西方型(酒精性)ACLF则以肾衰竭或多脏器功能衰竭为特征。2)以重症肝损伤为特征的APASL诊断标准纳入患者混杂死亡率明显差异的两群患者,只有短期(28天)快速进展至MOF 的患者才具有高死亡率,应属于真正的ACLF 患者。



天津市第三中心医院韩涛教授做了“重型肝炎(肝衰竭)激素治疗:用还是不用”的报告。重型肝炎(肝衰竭)是否采用糖皮质激素治疗一直是争论的热点问题。目前国内外文献的结论不尽一致,值得注意的是鉴于重型肝炎(肝衰竭)此类危重症疾病的复杂性,目前多数研究的质量相对较差,尚缺乏高级别循证医学证据。不同文献呈现的研究之间不仅病因、诱发因素、基础疾病、脏器损伤程度等不尽相同,而且对重型肝炎或肝衰竭的定义、分型与分期也存在差异,有关糖皮质激素治疗的时机、使用药物的种类、剂量以及疗程也是多种多样。目前总体上国内外有关重症肝病的指南或共识对糖皮质激素治疗推荐意见的级别及强度是比较低的。我国2012年颁布的肝衰竭诊治指南中也明确指出目前对于肾上腺皮质激素在肝衰竭治疗中的应用尚存在不同意见,仅建议自身免疫性肝炎引起的肝衰竭可以考虑使用,其他原因所致肝衰竭前期或早期,若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者,也可酌情使用。①自身免疫性肝炎相关急性肝衰竭。结合国内外相关指南或共识,目前认为自身免疫性肝炎相关急性肝衰竭可先予短期静脉输注甲泼尼松龙治疗,若患者1周内病情无明显改善甚至有恶化者需考虑肝移植等治疗措施。②急性重型酒精性肝炎。对于急性重型酒精性肝炎,MDF≥32,伴或不伴肝性脑病,如无激素使用禁忌证,可考虑给予4周疗程的泼尼松龙,持续28天,随后2周内逐步撤药。激素治疗1周后进行Lille模型评估,如Lille评分>0.45提示糖皮质激素治疗应答不良,尤其是Lille评分>0.56时应中止糖皮质激素治疗。③药物性肝损伤(DILI)。对于DILI尤其是免疫机制介导的类型,糖皮质激素治疗虽然不是禁忌,但同样强调需严格掌握适应证,对DILI相关的急性或亚急性肝衰竭等重症患者,目前仍需考虑肝移植等治疗措施。④HBV相关性慢加急性肝衰竭。有关糖皮质激素是否能够提高HBV相关性慢加急性肝衰竭患者的生存率存在很大争议,甚至不少研究出现截然不同的结果。一些来自包括我国及日本学者在内的研究提示,糖皮质激素尤其是合并使用核苷类似物抗病毒药物时,可明显提高肝衰竭前期或急性加重的慢性乙型肝炎患者的生存率,该结论尚需进一步研究证实。临床应用时一定要做好充分评估,权衡好利与弊,掌握好激素治疗的最佳人群和时机,才能获得好的治疗结果。



苏州大学附属第一医院甘建和教授做了“肝衰竭并发真菌感染的诊治”报告。肝衰竭现面临救治率低、死亡率高的特点,导致治疗失败的主要原因为各种并发症,其中感染,尤其真菌感染为近年来最突出的治疗难点之一。总体人群中真菌感染的人数基本呈逐年增加趋势。近年来,曲霉菌及接合菌的比例在升高,而念珠菌和白念珠菌的比例则在下降。肝衰竭患者合并侵袭性真菌病的危险因素包括:免疫功能低下、抗生素(广谱+长期)及激素等药物的使用、侵入性操作、屏障功能的破坏等。肝衰竭真菌感染常见的发生部位有肺部、泌尿道、消化道、血液及腹腔。肝衰竭合并真菌感染的病原体真菌可分为两大类:条件致病性真菌包括念珠菌、曲霉、隐球菌、毛霉(接合菌)等,是人体正常菌群,当机体抵抗力下降时才致病;病原性真菌(地方性真菌)包括组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌(巴西芽生菌)、孢子丝菌、足癣菌等,此类真菌致病性强,在正常人体内部不存在,一旦侵入机体,即可致病,我国少见。真菌感染相关实验室检查包括G试验、GM试验、PCR核酸检测、质谱分析、组织病理学检查、真菌培养、肺部CT等。侵袭性真菌病的诊断分为确诊、临床诊断、拟诊和未确定诊断。临床诊断标准要包括至少1项宿主因素、1项临床标准及1项微生物学标准。组织病理学仍是诊断的“金标准”。早期诊断的前提是临床医生的警觉性和实验室技术的完善。肝衰竭合并真菌感染的特点是高感染率、高死亡率、低临床诊断率、低实验室诊断率及病情进展迅速、变化快。肝衰竭合并真菌感染的治疗药物包括抗真菌药物和免疫治疗。肝衰竭合并真菌感染的治疗策略包括预防治疗、经验治疗、抢先(诊断驱动)治疗和目标治疗。临床医师应高度重视肝衰竭患者合并真菌感染可能导致病情加重的风险,采取积极有效预防治疗措施,有效降低患者死亡率。



首都医科大学附属北京佑安医院陈煜教授做了“人工肝治疗:进展—困难—对策”的报告。各种原因所致的重型肝炎、肝脏功能不全和肝脏功能衰竭临床上相当常见,内科药物治疗效果差,死亡率居高不下。肝脏移植因为供肝短缺、费用高及技术因素的限制,在我国还远未普及。人工肝就是在此背景下逐步形成的、介于内科与外科治疗之间的一套以血液净化为基础的实用性很强的治疗方法。近年我国人工肝技术发展迅速,在非生物和生物人工肝的基础和临床研究等方面都取得较大进展,但与其它新型技术发展的过程一样,人工肝也面临一些需要尽快解决的问题与挑战。包括:提高临床疗效又能相对减少治疗风险与成本,是所有非生物人工肝需要解决的问题之一;降低人工肝的治疗费用,减少对血浆用量的需求;人工肝治疗前、后感染的防治;人工肝体外循环抗凝剂的应用;生物人工肝系统的细胞功能不强或数量不足,政策瓶颈等。细胞来源也是生物人工肝另一研究热点领域。动物源性肝细胞虽可大量获得,但有导致人畜共患疾病、将动物源性疾病传染给人类、异种蛋白进入人体导致免疫反应等风险。肿瘤来源的肝细胞系虽可大量增殖并规模培养,但肝细胞的功能下降,且有低致瘤的风险。胎肝细胞虽较理想,但受伦理学的限制不易长期大量获得。肝干细胞体外大量增殖并向肝细胞的定向分化等难题还未取得重大突破,真正应用于生物人工肝尚需时日。如能获得大量的能规模化生产的高分化的人源性肝细胞,无疑将为人工肝的发展带来里程碑式的进步。目前已有研究利用动物肝脏去细胞化形成支架,然后用多潜能干细胞向肝细胞分化,附着在肝脏去细胞化支架上形成生物人工肝,有望在将来成为一种新的生物人工肝来源。



首都医科大学附属北京佑安医院任锋教授做了“传统中药治疗肝胆病的实验研究及进展”报告。有基础研究显示一些传统中药在体外具有抗HBV作用,另有一些传统中药具有抗肝脏纤维化作用。片仔癀在保肝护肝、肿瘤治疗与康复、保健养生等诸多领域有一定功效,是国家一级中药保护品种。我们利用动物模型研究了片仔癀对豚鼠胆汁排泄的影响,结果显示片仔癀的促胆汁分泌效果与熊去氧胆酸相当,而优于对照组。片仔癀对小鼠疼痛扭体反应的影响研究结果显示:与对照组相比,片仔癀和熊去氧胆酸均具有镇痛作用,而片仔癀镇痛效果优于熊去氧胆酸。片仔癀对豚鼠胆囊炎治疗的研究结果显示:片仔癀对胆囊炎有显著保护作用;与熊去氧胆酸相比,片仔癀对胆囊炎的保护作用个别方面优势突出。



首都医科大学附属北京佑安医院丁惠国教授做了“新型排水利尿药在肝硬化腹水治疗中的作用”报告。肝硬化腹水是慢性肝病进展的重要阶段。半个世纪以来,对于肝硬化腹水的治疗没有太大进展。在2011年,有了一个新型排水利尿药——托伐普坦,其作用位点不同于传统利尿药,是血管加压素V2受体拮抗剂,作用于肾脏集合管髓质部,从而在清除自由水的同时不引起钠的丢失。与袢利尿剂相比,托伐普坦具有提高血浆渗透压、维持血管内容量及肾血流量、不激活RASS及交感神经等优势。其临床试验结果显示:可有效地增加尿量、降低体重、减少腹水、改善水肿,有效纠正肝硬化低钠血症,减轻脑水肿,安全性良好,且对于血白蛋白水平低的患者仍然有效。



印度尼西亚的Jasmohan S Bajaj教授,做了“隐匿性肝性脑病——新理念、新进展”的报告。隐匿性肝性脑病者,精神状态正常,特殊测试有损害表现,扑翼样震颤阴性;它涵盖了轻微型肝性脑病和1级肝性脑病。隐匿性肝性脑病/轻微型肝性脑病不能通过简单的查体来诊断,需要进行特殊测试。存在隐匿性肝性脑病者更容易发展到显性肝性脑病、需要住院、需要肝移植,生活质量更差,社会-经济状态更差,更容易发生跌倒事件,驾驶技巧更差且更容易出事故。有研究显示隐匿性肝性脑病是影响生存率、发生显性肝性脑病、住院的独立危险因素。隐匿性肝性脑病还会影响就业,尤其是对于蓝领工作而言。隐匿性肝性脑病的检测方法有:神经心理学测试,快速自动化测试,精细神经生理学测试。需要有快速、敏感性好的测试方法来从高危人群中筛查出隐匿性肝性脑病的患者。目前有一款手机软件“Stroop Test”可以用来测试隐匿性肝性脑病,该款软件的测试结果显示其能有效地识别出患有隐匿性肝性脑病的患者。还有研究者开发了一种包括四个问题的问卷,通过年龄、性别及对该问卷问题的回答可获得一个评分,该评分大于0分对于判断隐匿性肝性脑病具有80%以上的敏感性。另外,肠道微生态与肝硬化患者的认知也有联系。针对隐匿性肝性脑病的治疗方法有:乳果糖,利福昔明,适当的营养治疗等。



作者:首都医科大学附属北京佑安医院 段钟平 陈煜 郑素军 周莉 刘梅 时红波 白丽

 

 

 

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