争鸣：糖皮质激素治疗肝衰竭的是与非

 肝衰竭发病机制复杂，死亡率高，临床治疗仍相当困难，内科多采用综合支持治疗，但是疗效有限，免疫介导的肝损伤在肝衰竭初期起着重要的作用，糖皮质激素作为免疫和炎症抑制剂，在肝衰竭临床治疗中的应用尚存在较大争议。在2016年上海肝病论坛上，围绕到底该不该应用激素治疗肝衰竭这一话题，在复旦大学附属华山医院翁心华教授主持下，第四军医大学唐都医院的聂青和教授与上海交通大学医学院附属瑞金医院的谢青教授进行了激烈的辩论。


（注意：包括现场发言、幻灯及本文在内，文中观点和证据只为支持相关命题，不一定代表专家本人立场，有些观点将来也可能证明有误。如大会宗旨所述，展示的是证据，希望能够推动读者的独立思考，形成正确认识。）


A方（聂青和教授）：糖皮质激素在肝衰竭治疗中的地位


肝衰竭具有起病急、进展迅速、病死率高的特点，目前肝衰竭国内外均仍以综合治疗为主，但综合治疗临床效果不佳，生存率仅20％~40%，死亡率高达80%以上。疗效不佳的原因是难以阻止肝坏死的发生、发展。目前肝移植是最有效的治疗手段，但存在肝源短缺、费用高昂、手术时机选择、围手术期处理、术后处理等困难。内科治疗尚缺乏特效药物和手段，而糖皮质激素作为免疫和炎症抑制剂在临床上常用于救治肝衰竭，虽一直存在争议，但肝衰竭不是应用激素的禁忌证。


糖皮质激素治疗肝衰竭的指南支持


早在1984年，《病毒性肝炎防治方案》就提到可试用激素治疗重型肝炎，2006年第一版《肝衰竭诊疗指南》中提到可以使用糖皮质激素，但需要严格把握适应证。2012年《肝衰竭诊治指南》提到辩证使用激素，指出：目前对于肾上腺皮质激素在肝衰竭治疗中的应用尚存在不同的意见，非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝炎和药物性肝损害是其适应证，可考虑使用泼尼松，其他原因所致肝衰竭前期或早期，若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者，可酌情使用。但是也存在反对声音，1990年《病毒性肝炎防治方案》中未提及激素治疗，在2011年AASLD发布的《急性肝衰竭指南更新》中反对使用激素治疗颅内高压。


糖皮质激素治疗肝衰竭的获益证据


激素治疗肝衰竭可以获益，目前有许多新证据：北京、上海、重庆、西安等多地学者的研究认为重型肝炎肝衰竭患者早期使用糖皮质激素可阻断肝细胞的进一步坏死。2010年日本学者报道糖皮质激素治疗药物引起的肝衰竭10例，7例疗效满意。2016年韩国学者的荟萃分析认为激素可提高重型酒精性肝炎的1月生存率。


聂青和教授团队的研究也进一步证实了激素在肝衰竭中的疗效。首先，研究组开展了一项临床荟萃分析研究，共纳入29个病例对照研究，1852例重型肝炎患者，结果发表于2012年《临床肝胆病杂志》。研究显示：糖皮质激素治疗提高重型肝炎的生存率和好转率，促进黄疸、消化道症状消退，降低总胆红素水平，缩短凝血酶原时间，降低继发感染、消化道出血和肝肾综合征发生率，对腹水和肝性脑病发生率没有影响。


随后，该研究组又进行了网状荟萃分析（是传统荟萃分析的扩展，可以同时比较三个或者三个以上干预措施），共纳入8篇文献，比较9种治疗措施疗效。网状荟萃分析结果显示：在改善短期生存率方面地塞米松效果最好，改善长期生存率方面泼尼松龙疗效最好。地塞米松治疗有效率优于综合治疗。


此外，该研究组的一系列临床研究发现，①甲强龙治疗可以提高HBV相关慢加急性肝衰竭（ACLF）的抢救成功率，短效甲强龙治疗并不影响抗病毒治疗疗效，短程甲强龙治疗对肝功能的改善主要体现在显著降低血清总胆红素水平；②加用地塞米松治疗肝衰竭或高胆红素血症7天后，总胆红素降低和PTA升高幅度比对照组更大，而白蛋白变化不明显，患者自觉症状减轻及临床好转率均优于对照组，而感染、出血、肝性脑病、肝肾综合症的发生率并无显著变化；③对1892例肝衰竭患者的并发症和死亡原因进行的分析发现，非感染因素引发的肝衰竭比例明显增加，提示糖皮质激素用于肝衰竭的前景。


糖皮质激素的作用机制


糖皮质激素治疗肝衰竭的可能机制包括：①通过抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTL）等淋巴细胞的功能，阻止或延缓过强的细胞免疫所致的原发性肝损伤；②通过抑制肝细胞膜细胞间黏附分子-1的表达，阻止CTL等淋巴细胞攻击HBV感染的肝细胞，减轻肝细胞损伤；③具有强大的抗炎作用，对感染性炎症和无菌性炎症均有抑制作用，可诱导炎性细胞凋亡，抑制肝内外单核-吞噬细胞释放肿瘤坏死因子和白细胞介素-1等多种炎症介质，从而阻断或延缓继发性肝内微循环障碍的发生；④具有较强稳定细胞膜的功能；⑤具有抗毒素作用，可以提高机体对细菌内毒素的耐受力，减少肝细胞损坏，为肝细胞再生提供稳定的内环境；⑥增加机体对有害刺激的应激能力，有助于减轻患者的自觉症状、增强食欲，促进机体补充所需营养物质，为肝细胞再生提供了有利条件。


糖皮质激素治疗肝衰竭的适应证和禁忌证


糖皮质激素在肝衰竭治疗中是把双刃剑，不宜“过度”夸大其疗效，一定要把握好适应证，反对临床上不分具体情况常规应用激素治疗。


提示可应用激素的临床指征有：①临床上没有消化道出血、颅内出血及其他器官出血者； ②无消化性溃疡病史者； ③无明显腹水；④恶心、呕吐等消化道症状较为严重，血清总胆红素上升较快；⑤无肝肾综合征、脑疝等致死性并发症者；⑥没有合并严重的细菌感染或真菌感染者；⑦B超、CT等影像学检查未提示明显肝硬化者；⑧无糖尿病合并症者； ⑨无其他激素使用禁忌证。


而在以下情况不适宜应用激素：①早、中期患者病情发展较缓和，不宜使用激素；②肝衰竭晚期（出现肝性脑病、腹水、感染或出血等）不宜应用激素，尤其是处于终末期，利少弊多。


B方（谢青教授）：肝衰竭应用糖皮质激素必须设置严格指征


自身免疫性肝炎


糖皮质激素是自身免疫性肝炎的主要治疗方案，但一旦疾病发展到肝衰竭或肝硬化失代偿，激素治疗能否为这些人群带来更多获益？


2007年法国单中心回顾性研究显示，重型或暴发性自身免疫性肝炎应用激素（激素12例，对照组4例）不能提高生存率且无法为肝移植争取更多时间，且有诱发脓毒血症的风险。2014年美国多中心前瞻性研究评估激素能否提高急性肝衰竭患者的总体生存率，共纳入361例患者，结果显示激素治疗不能明显提高总体存活率，终末期肝病模型（MELD）评分较高的肝衰竭患者是潜在的激素应用禁忌证，唯有高ALT水平肝衰竭患者是潜在的获益人群。另有英国单中心回顾性研究显示激素降低急性重型自身免疫性肝病短期（28天）死亡率，但无法降低中长期死亡率，激素治疗能够显著减少肝移植的需求，但激素治疗脓毒血症发生率更高。另外在这些患者中，激素应答评估非常重要，激素治疗应答组所有患者获得非移植存活，如果应答失败需100%要接受肝移植。


此外还有来自中国、阿根廷、日本等的多项研究。总体而言，这些证据说明：糖皮质激素治疗自身免疫性肝炎相关性肝衰竭并不能提高其总体生存率，有明显诱发细菌感染、增加脓毒血症的风险，MELD评分高的患者中，激素的使用与总体生存率低密切相关，因此，自身免疫性肝炎相关性肝衰竭使用激素仍需非常谨慎，激素使用前严格筛选患者、治疗中应答评估、密切监测病情至关重要。


重症酒精性肝炎


皮质激素治疗重症酒精性肝炎（SAH）的合理性在国内外都备受争议，主要是因为缺乏统一的纳入标准及更大规模的样本分析，且仅局限于Maddrey判别函数（MDF）得分≥32或肝性脑病患者，缺乏对所有SAH患者的疗效分析，存在统计学异质性；评价疾病严重程度和患者对激素反应的标准不同；激素应用的方式不同及感染风险等。


早期多个研究显示激素治疗不能显著提高SAH患者的存活率。2000年西班牙的一项多中心随机对照试验（RCT）纳入了71例患者，结果显示激素治疗不能显著提高患者的生存率，反而增加细菌感染风险、增加死亡率。英国最新多中心、双盲、RCT研究（STOPAH试验）评估了泼尼松与己酮可可碱在严重酒精肝中的疗效，共纳入65家医院1053例患者，其中274例激素治疗，272例对照组治疗，结果显示激素治疗可以降低28天死亡率，但是没有统计学意义，且这一临床获益在28天后消失。


总的来说，皮质激素治疗SAH并不能提高总体生存率，反而增加细菌感染，增加死亡率，仅局限于MDF≥32，伴或不伴肝性脑病、无激素使用禁忌证的患者，患者用激素治疗可能提高短期存活率。美国指南推荐对这一特定人群激素治疗的剂量和疗程为：泼尼松龙40mg/d，持续28 d，随后2周内逐步撤药，但这一剂量是否适合中国人群有待商榷。


乙肝相关肝衰竭


我国是乙肝大国，大部分肝衰竭患者为HBV相关肝衰竭，尤其是慢加急性肝衰竭（ACLF）。HBV-ACLF患者均有慢性肝病或肝硬化基础，而肝硬化本身是感染的高风险人群，一旦感染可明显加速疾病进展，导致肝衰竭甚至多器官衰竭。中国指南指出：除非急性肝衰竭或有非常强烈的免疫反应或肝衰竭前期可以考虑使用激素，但仍应慎重。


在我国，激素作为“退黄药”滥用的现象不少见，然而在激素使用的时机、剂量和疗程的统一标准上缺少随机对照试验的支持。我国一项回顾性研究显示，HBV-ACLF前期患者在抗病毒治疗基础上加用激素，对减少ACLF的发生和死亡率有益。但随后的一些研究得出的却是阴性结果。对于病毒性肝炎，早期使用抗病毒治疗，完全可以很好地阻止疾病进展，控制病情，改善预后，提高生存率，因此对这类人群不主张使用激素治疗。


皮质激素治疗药物性肝炎引起的肝衰竭


另外，对于皮质激素治疗药物性肝炎（DILI）引起的肝衰竭也需谨慎，需严格掌握适应证，充分权衡治疗获益和可能的风险。免疫介导的DILI或自身免疫性相关DILI可能对皮质激素治疗应答良好且在停用激素后不易复发。若DILI发展到肝硬化、或急性肝衰竭或亚急性肝衰竭，指南中并没有推荐激素治疗。


因此，激素治疗肝衰竭弊大于利，不可滥用激素，对个别少数人群可以掌握时机、掌握剂量使用可能会带来一定获益。


翁心华教授总结：


在肝衰竭治疗中糖皮质激素的应用值得重视。肝衰竭并非应用糖皮质激素治疗的禁忌证，关键在于如何掌握激素治疗的介入时机、剂量及疗程，做好对激素治疗过程中的并发症及不良反应的防治。激素治疗是一把“双刃剑”，正确掌握激素治疗的适应证及疗程，合理应用激素治疗可挽救部分肝衰竭的患者的生命。反之，不仅无助于肝衰竭的治疗，甚至可能加速其病情恶化和患者死亡。但是激素治疗的适应证、剂量及疗程的确定还需要更多临床试验研究进行验证，才能获得更为科学、可信的结果。