降低乙肝肝硬化和肝癌风险必须“防”“治”两手抓

在日前召开的第六次全国肝纤维化、肝硬化学术会议上，北京大学医学部庄辉院士就乙肝肝硬化和肝癌的防治问题做特邀报告，报告的主要内容整理如下。

报告伊始，庄辉院士就提出减少乙肝肝硬化和肝癌的两项基本措施（见图1）：“防”--通过接种乙肝疫苗，减少新发HBV感染（减少增量）；“治”--通过抗病毒治疗，延缓疾病进展，减少慢性HBV感染者发生肝硬化和肝癌的风险（减少存量）；同时也可降低感染者传播疾病的风险。二者缺一不可。

图1.减少乙肝肝硬化和肝癌的措施

从减少增量的角度上看，自1992年至2016年，由于乙肝疫苗免疫，我国至少约4000万名新生儿免受HBV感染，减少约900万例肝硬化和肝癌。可以说，对于预防新发HBV感染，我们已取得举世瞩目的巨大成就。

但在“减少存量、打击敌人有生力量”上，情况却十分严峻。有调查显示，2013年 (有抗病毒治疗) 全球HBV、HCV相关的肝硬化、肝癌相关死亡均显著高于1990年(无抗病毒药)，2013年的全球乙肝相关肝硬化、肝癌死亡较1990年分别增加了36.0%和51.0%（见图2）。我国的情况也类似，近年来，乙肝相关肝癌死亡有增无减（见图3）。

图2.1990年和2013年病毒性肝炎相关肝硬化、肝癌及死亡的发生率

图3.中国2010~2080年乙肝相关肝癌死亡 (模型推算) 

有了抗病毒药物，我们为何还是未能控制乙肝患者的疾病进展？庄辉院士分析原因主要有以下几条。

1.诊治率低

WHO报告，2015年全球乙肝感染人数约2.57亿，诊断者仅占9%（2200万），正在接受治疗者则只有区区170万（占诊断人数的8%，约占整体感染者的0.72%。获得病毒持续抑制的患者更是少得可怜。我国也是如此，接受抗病毒治疗的乙肝患者不足10%。获得病毒持续抑制是延缓疾病进展，减少肝硬化、肝癌风险的最基本要素。

究其原因，乙肝抗病毒药物的可及性低是主要障碍。庄辉院士举了一个触目惊心的极端例子，在很多地区，只有那些感染了HIV的患者才能容易得到核苷（酸）类似物（NA）治疗，而乙肝患者抗病毒治疗可及性低。这不由让那些乙肝晚期的患者发出无奈的呼喊：“难道要我感染上HIV，我才能得到抗乙肝病毒的药物吗？”

2.应用高效低耐药NA比例低

我国CR-HepB数据库2003~2016年的资料显示，2013年以前，我国抗病毒治疗药物中，高效低耐药NA的使用率不足50%。目前在一些基层医院低效高耐药的NA使用率仍较高。值得高兴的是，CR-Hep数据库资料显示，在一些大医院，2016年高效低耐药NA的使用比例已经接近了80%。

3. 抗病毒治疗不规范

过去，不规范抗病毒治疗现象在我国较为普遍。2007~2010年，对北京、山东、河北、新疆等地5家医院106例慢性乙肝患者NA治疗情况调查显示，初始联合治疗、单药序贯、多次换药加药、耐药后不合理加药或换药等不规范用药占很大比例。但近年来已有改善。

4. 不规范停药

NA停药后的复发风险很高，为降低停药后的复发风险，当前指南和共识基于现有认识，提出了一些停药标准。在没有达到停药标准前不规范停药，则有很高的复发风险。在演讲的后半部分，庄辉院士着重分析了当前有专家提出的“以HBsAg清除作为NA停药标准会导致过度治疗”的观点。

这个观点的提出主要有两个依据，其一是cccDNA半衰期短，仅为3~57天；其二是HBV DNA的整合十分常见，而整合到肝细胞基因组中的病毒片段可能会持续表达HBsAg，并且随着肝细胞的分裂增殖而持续存在，难以通过抗病毒治疗消除。庄辉院士并不同意这一观点，并且列举了大量临床研究数据加以佐证。

在cccDNA半衰期方面，有大量临床研究显示，乙肝患者HBsAg消失很长时间后，肝内仍可检测到HBV DNA和cccDNA，并且HBV感染者康复后，若接受化疗、免疫抑制剂治疗，以及器官移植和骨髓移植时仍有乙肝再活动的风险。这充分提示了cccDNA存在的长期持续性。香港报告29例乙肝康复者，HBsAg消失后中位数时间49.2年，肝活检显示，79.3% (23/29) 患者肝细胞内 cccDNA仍为阳性（见表1）。

表1.乙肝患者HBsAg消失后肝内HBV DNA和cccDNA检出情况

整合于肝细胞的HBV基因片段能否持续表达HBsAg问题上，庄院士指出，首先HBV DNA整合是随机的，基因片段有长有短，不一定均能表达HBsAg；其次，整合的病毒片段并不会随着肝细胞分裂复制持续不断地整合到的新生肝细胞中，而是会随着细胞分裂而被稀释。第三，更重要的是，有研究显示，新生的肝细胞不是或主要不是由原来的肝细胞分裂产生，而是来源于肝祖细胞、或由肝小叶中心静脉周围的周围细胞，或由小胆管周围的干细胞至肝母细胞再到肝祖细胞分化产生。这些细胞并不感染HBV，只有当它们分化成肝细胞时才有可能感染HBV。

有研究表明，虽然肝细胞有HBV DNA整合，但不管是自发康复还是在抗病毒治疗之后，机体免疫功能恢复后可清除HBsAg：①2006年全国乙肝血清流行病学调查结果显示，我国4.456亿人曾感染HBV，但仅7.18%（0.93亿）HBsAg阳性，79.1%（3.526亿）自发康复，HBsAg消失；②我国大陆随访1863例HBsAg携带者（1992~1993年），11年后 341例（18.30%）HBsAg消失；③我国台湾随访2121例HBeAg 阴性慢性HBV感染者累积生命时间（28~75岁），HBsAg消失率为50.4%；④我国台湾随访1965例HBeAg阳性携带者10年、20年、25年，HBsAg消失率分别为8.1%、24.9%和44.7%。

有关NA治疗停药终点的最新认识，可参考2016年9月8~9日EASL与AASLD联合召开的HBV停药终点的研讨会纪要 (Lok AS, et al. J Hepatol, 2017 [Pubmed ahead of print] )。其中，88%的参加会议代表选择“功能性治愈”（HBsAg消失，HBV DNA 检测不到，ALT正常；可达到，但有挑战）作为治疗终点，主要是因为：① HBsAg在免疫抑制中起主导作用；②持续HBsAg阳性导致肝硬化和肝癌风险升高；③治疗至HBsAg消失，停药后复发率低。而“彻底治愈”（即cccDNA消失）很难达到，“部分治愈”（停药后HBsAg阳性、HBV DNA阴性）有效但还不够。

目前认为，HBeAg阳性和阴性慢性乙肝的理想治疗终点是HBsAg消失或血清学转换（图4）。(肝胆相照-肝胆病在线公共服务平台www.igandan.com)

图4. 当前指南对HBeAg阳性和阴性慢乙肝治疗终点的推荐