华山医院张文宏教授团队证实血清HBV-RNA可成为功能性治愈HBV新指标

近日，来自上海复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏教授团队在Journal of Hepatology 上发文，通过结合组织学证据与临床队列证据，证实了血清HBV-RNA可成为功能性治愈新指标。

乙型肝炎病毒简称乙肝病毒。是一种DNA病毒，属于嗜肝DNA病毒科（hepadnaviridae）。根据目前所知，HBV就只对人和猩猩有易感性，引发乙型病毒性肝炎疾病。完整的乙肝病毒成颗粒状，基因组长约3.2kb ，为部分双链环状DNA（ rcDNA）。目前全球估计有近2.4亿人感染。

HBV经NTCP受体进入肝细胞后，HBV rcDNA进入细胞核，短链会进行扩增延长，“填充缺口”形成cccDNA (cccDNA从头合成过程)，后者作为模板指导病毒RNA合成，其中pgRNA在胞质中与病毒DNA聚合酶结合，并被衣壳蛋白包装形成核衣壳，同时pgRNA可逆转录合成rcDNA，新合成的rcDNA可进入细胞核再次生成cccDNA (cccDNA复制过程)。临床上，经核苷类药物（NUC）治疗后即使患者血清HBV DNA低于检测下限，但仍有部分患者能检测出血清HBV-RNA。因此就血清中HBV-RNA水平能否反应肝内的病毒复制中间体水平，能否成为功能性治愈新靶标，成为临床争论的热点问题。

为此，华山医院感染科张文宏、仇超等率领研究团队对恩替卡韦（ETV）治疗超过1年的慢乙肝患者分析了治疗后血清HBV-RNA和肝内HBV-RNA以及其他病毒复制中间体以及cccDNA之间的关系。研究发现在入选的47例ETV经治患者中有35例（74.47%）可以在血清中检测到HBV-RNA（2.33–4.80 log 10 copies/mL）。血清HBV-RNA不仅与肝内HBV-RNA密切相关，且与肝内HBV-RNA与HBV cccDNA的比值也显著相关。在ETV治疗过程中即使血清HBV-DNA低于检测下限，血清HBV-RNA仍处于不断变化中。这证实了即使HBV-DNA处于检测下限时，病毒仍可处于不断的复制和进化中。

此外，研究还发现血清HBV-RNA与肝组织METAVIR病理得分的相关性；通过原位杂交的方法观察到HBV-RNA阳性细胞“呈簇状”分布且与HBsAg在空间位置上较一致。提示血清HBV-RNA水平可反映肝内病毒的转录活性，且与肝组织活动度相关，与其他复制指标相关。

此项研究揭示了在慢乙肝发病机制中血清HBV-RNA存在的临床意义，以及其对核苷类药物经治患者的监测和随访具有重要价值，可作为预测乙肝临床治愈的新指标。