非酒精性脂肪性肝病的流行病学

本文介绍了亚太工作组在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）方面的建议。

一、成人NAFLD

 NAFLD的患病率

过去的30年，从西式生活方式到饮食习惯都在发生变化，加之数个社会群体有相对高的遗传倾向，这些因素均都增加了亚太地区NAFLD的流行。近期基于肝脏成像的数个研究表明1/4（95%可信区间[CI]：23.3%-31.9%）的亚洲人群患有NAFLD，但是瞬时弹性成像诊断的进展性肝纤维化患者的比例似乎很低（3.7%的NAFLD患者）。肥胖、血脂异常、2型糖尿病和代谢综合征是得到公认的进展性NAFLD的危险因素。另外，在亚太地区鉴定出NAFLD的数种其他危险因素。这些因素包括甲状腺功能减退、多囊卵巢综合征、阻塞性呼吸睡眠暂停、垂体机能减退症以及性腺机能减退。

亚太地区与西方国家NAFLD的亚型分布可能有细微的差异。尤其令人感兴趣的是“瘦人NAFLD”更常见，以及亚洲NAFLD患病率的城乡差异。此外，亚洲人特别易感，部分原因是脂肪和肌肉的身体成分差异，以及通过易感2型糖尿病、PNPLA3单核苷酸多态性和载脂蛋白3多态性的遗传易感性。另一方面，NAFLD的自然病史及其进展为肝硬化和HCC（当它发生时）是数十年之久；例如，亚洲国家的NAFLD可能比北美和南美洲更新，这一事实也可能影响目前疾病类型的分布向着病理学疾病谱这一更温和的方向发展。

NASH的患病率和NAFLD的发病率

评估一般人群NAFLD发生率和NASH患病率的研究有限。据估计，日本贫穷区域NAFLD发生率为52.3/千人▪年（95％CI：28.1-96.8）。非肥胖的中国人发生NAFLD并不罕见；例如，在5年的随访期间，8.9％的瘦人发展为NAFLD。因为NASH的诊断需要进行肝活检，因此亚洲人群NASH的患病率目前尚不清楚。在亚洲肝活检病例中，NASH见于63.5％的病例（95％CI：47.7-76.8）。在配对肝活检的疾病自然史研究中，约25％的患者可能在3年内从单纯性脂肪变性进展到NASH。

NASH相关肝硬化和HCC的患病率

在没有其他已知病原学原因的全球肝病患者中，NASH是肝硬化和HCC的最常见原因。因此，63.3％以前定名为隐源性肝硬化的病例最终可归因于NAFLD，因为相比其他原因的肝硬化，隐源性肝硬化与代谢综合征原因的关系更为密切。日本的一项研究发现，320例HCC病例中有17例（5.3％）即与NASH有关也有未知（“隐源性”）的病因。在韩国HCC病例中，“隐源性”HCC占5.4%。代谢综合征及其组分（如肥胖、2型糖尿病）在隐源性肝硬化和HCC患者中很常见。来自亚洲的近期文献还表明，在非硬化的肝脏中NAFLD与HCC之间存在很强的关联（见定义下的评论）。与其他病因的Child B级和C级肝硬化相比，大多数NASH相关的HCC患者没有明确的肝硬化或虽有肝硬化但代偿良好（Child-Pugh A）。然而，为确定亚洲NAFLD患者特别是非肝硬化NASH患者中HCC的患病率和发生率，需要来自该地区严格控制的长期的研究数据（有肝病的良好记录）。为确定NAFLD及其肝脏并发症在广大的亚太地区不同地理区域的不同民族群体中发病率，还需要更好地了解个体宿主和环境因素的相对重要性。

二、儿童青少年NAFLD患病率 

在不同的流行病学研究之间，NAFLD在儿童和青少年中患病率的估计差异很大。Tominaga 等报道在810名日本4至12岁儿童中，通过肝脏超声确定的NAFLD的患病率为2.6%。另外一项来自上海的研究显示，在中国6至12岁的学龄儿童中NAFLD的患病率为2.1％。为了阐明NAFLD在肥胖儿童中的患病率，（按年龄和性别特异性临界点，身体质量指数值> 95百分位数定义为肥胖儿童），Lin 等报道在832名肥胖的台湾儿童和青少年中，通过超声诊断的NAFLD占22.8％。然而，这种方法可能会低估NAFLD的真实患病率，因为肝脏超声检查对肝脏脂肪含量低于30％的病例相对不敏感。

血清谷丙转氨酶（ALT）常用于评估NAFLD患病率。在1998年韩国国家健康和营养检查调查报告指出在1594名10 至19岁青少年中，ALT水平升高（> 40 U / L）者占8％。 日本一项研究报告称228名6-15岁的肥胖儿童中ALT> 35 U / L的患病率占24.1％（一般人群ALT的“正常”值在男孩很可能为25.8 U / L，在女孩为< 22.1 U / L）。当使用ALT作为NAFLD的筛选条件时存在一些限制，因为正常ALT的上限未确定，ALT水平与儿童或成人NAFLD的组织学严重程度并不平行。

儿童NASH和NASH相关肝硬化的患病率

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的标准诊断依赖于肝组织学特征。在亚太地区没有研究通过这种方法估计NASH患病率。在美国，Schwimmer等用尸检数据来评估肝脏脂肪变性。 他们发现儿童NAFLD和NASH的患病率分别为13％和3％，不管患者的死亡原因。另一项波兰的研究调查了死于恶性肿瘤的儿童，NAFLD和NASH的患病率分别为5.3％和0.3％。文献报道NASH相关肝硬化的最小年龄是10岁。

儿童NAFLD的地理差异

近期一项荟萃分析报道，在普通人群中，估计的儿童和青少年NASH患病率不因地理差异而不同。相反，在肥胖人群的临床研究中，流行率估算因地理区域而异，来自亚洲的研究（62.3％）高于欧洲（29.8％）和北美（39.2％）。应该强调的是，不同研究中使用的诊断方法可能会显著影响NAFLD患病率的估算。

三、NAFLD的危险因素

营养过剩和胰岛素抵抗是NAFLD发生的主要危险因素。由微小RNAs、DNA甲基化、组蛋白修饰和泛素化诱导的肠道微生物群、遗传变异和表观遗传调控条件可能会改变机体对NAFLD的敏感性。尽管NAFLD的患病率随着年龄和男性而增加，年龄、性别和NAFLD易感性之间的直接关系仍然不明确。

脂肪肝也可由包括某特定药物和营养不良在内的外源因素引发，尽管这类病例的肝脏病理可能与继发于营养不良和肥胖的NAFLD无法区分。

营养过剩和胰岛素抵抗

营养过剩或饮食不当，如摄入过多的碳水化合物和/或脂肪会导致胰岛素抵抗和体重增加。过量的碳水化合物摄入和/或脂肪摄入也会导致循环中葡萄糖和游离脂肪酸的水平增加。此外，胰岛素抵抗通过脂肪组织和肌肉降低葡萄糖摄取，并减少脂肪组织中甘油三酯的水解。 胰岛素制定肝脏摄取游离脂肪酸和游离胆固醇的指令，后者构成了肝脏脂肪的大部分。胰岛素也增加脂肪从新合成，这导致肝脏中葡萄糖向脂肪酸的转化增加。因此，胰岛素抵抗与高胰岛素血症，加上葡萄糖和游离脂肪酸的循环浓度增加，有助于中性脂质在肝脏中的过度累积。众所周知，肥胖/超重是影响NAFLD的最重要的危险因素。然而，暂未导致肥胖的体重增加也是NAFLD发生率的重要决定因素。因此，无论肥胖还是非肥胖个体，20岁以后的体重增加以及从基线到发病的体重增加都是影响NAFLD的危险因素。

肠道微生物失衡

几项研究表明，小鼠肠道微生物组合通过促进营养吸收和增加代谢性内毒素血症影响能量平衡方程式，从而增加肝脂肪变性。小肠细菌过度生长增加肠道通透性，并能诱发内毒素血症。虽然一个特定的肠道微生物群可能参与影响NAFLD，但就这一点尚未达成共识。

遗传变异

PNPLA3 rs738409的G等位基因与肝脂肪变性的程度相关，而PNPLA3 rs6006460的T等位基因与肝脏甘油三酯含量减低有关。TM6SF2的变异与肝脏甘油三酯含量相关。APOC3的基因多态性与肝脏甘油三酯含量之间的关系已被报道，但有相反的发现：荟萃分析发现APOC3多态性与NAFLD风险无显著相关性。

四、NAFLD的自然史

由于肝脏和心血管相关死亡率升高，与一般人群相比，NAFLD与标准化死亡率增加有关。NAFLD患者最常见的死亡原因是心血管疾病和恶性肿瘤，其次是肝脏相关疾病。 总体NAFLD似乎缓慢进展，肝脏相关的发病率和死亡率在少数患者中发生。已报道的晚期纤维化或肝硬化发展的危险因素是高龄、糖尿病、病态肥胖和转氨酶升高。NAFLD发病率和缓解率的前瞻性随访研究表明，1-7年随访期间NAFLD的发生率约为7-20％，16-37％ 的NAFLD患者在此期间获得消退。众所周知，体重增加与NAFLD发生密切相关，体重减轻与NAFLD消退相关。

肝脏组织学进展

普遍认为大部分单纯性脂肪变性是一种良性的、非进展性的临床实体，而NASH可以进展为肝硬化，在罕见病例中引起HCC。然而，最近的配对活组织检查研究已经证明，单纯性脂肪变性有可能进展成伴随纤维化的NASH8，无论NASH的诊断，纤维化的存在和严重程度决定了长期预后。根据配对活组织研究的系统综述和荟萃分析，单纯性脂肪变性患者年纤维化进展率为0.07期，而NASH患者为0.14期。20％的患者纤维化进展迅速。这类进展的组织学危险因素是基线肝活检中有更广泛的坏死性炎症变化。在进展性肝纤维化中NASH的特征消失，这种现象被称为“燃尽性NASH”。

肝硬化和肝脏功能失代偿

既往研究报道，尽管HCC的发生率较低（5年HCC发生率约10％，5年生存率：70-80％），但有肝硬化的NASH / NAFLD患者与丙型肝炎病毒引起的肝硬化患者相比有相似的存活率。

NASH相关肝细胞癌（HCC）NAFLD可导致肝硬化，最终导致HCC。高达30%的HCC由隐源性肝硬化所致，大部分这些病例被认为由NASH所致。亚洲国家如马来西亚、日本和韩国的横断面研究表明，NASH对HCC的贡献低于西方国家，为7-16％。在NAFLD患者中，HCC的发生率最高的是由肝硬化的患者。在日本回顾性队列研究中，6508例NAFLD患者HCC的年发病率为0.043％，是晚期纤维化患者的25倍。在肝硬化患者中，肝癌的5年发病率为11.3％。此外，肥胖和糖尿病是HCC的独立危险因素，并且使伴有其他紊乱（如乙型肝炎、丙型肝炎）的HCC的风险增加10倍。肥胖和糖尿病大流行引起NASH相关HCC的发病率急剧上升，在美国已成为肝移植上升最快的原因。来自韩国的数据证实了相同的趋势，在过去十年中NAFLD相关HCC从3.8％上升到12％。越来越多的证据表明，HCC可以发生在无肝硬化的NASH患者。日本系列研究报道，38-49％的NASH相关HCC病例未发现肝硬化的证据，与其他病因相比，NAFLD发生非肝硬化HCC风险似乎最高。

本文由刘艳民、范建高摘译自2017年版《亚太地区非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》