非生物型人工肝治疗的“艺术”：单一，序贯还是复合

人工肝是通过体外的物理、化学或生物性辅助装置，暂时替代病变肝脏完成相应功能，以促进自身肝脏恢复或为肝移植创造条件的一系列以血液净化为基础的方法。人工肝包括非生物型人工肝、生物型人工肝和混合型人工肝三种类型。生物型人工肝由于各种原因未在临床广泛开展，非生物型人工肝是目前人工肝治疗的主流方法。

非生物型人工肝主要包括血浆置换、血液灌流、血液滤过、血液透析等技术。由于各种血液净化技术清除的物质范围不同，故将不同技术有效联合应用，利用其各自优势取长补短已经成为非生物型人工肝治疗的新模式。不同类型的人工肝具有不同的适应证，所以应根据病情特点、家属的意愿和经济条件综合考虑来选择是单一、序贯还是复合的治疗模式。

①血液透析（Hemodialysis，HD）：采用小孔径（φ＜0.01 μm）中空纤维膜，小分子溶质可依照膜两侧的浓度梯度弥散，可析出血液中相对分子质量在15000道尔顿以下的水溶性溶质，从而纠正水电解质紊乱和酸碱平衡失调。该法在肝衰竭患者中不单独使用，适用于各种肝衰竭伴急性肾损伤包括肝肾综合征、肝性脑病、水电解质紊乱及酸碱平衡紊乱等辅助治疗。

②血液滤过(Hemofiltration，HF)：应用孔径较大的膜，依靠膜两侧液体的压力差作为跨膜压，以超滤的方式使血液中的毒素随着水分清除出去，更接近于人体肾脏肾小球滤过的功能。主要可用来清除中分子及部分大分子物质，包括内毒素、细胞因子、炎症介质及某些致昏迷物质，从而纠正肝衰竭中常见的水电解质紊乱和酸碱平衡的失调，同样适用于各种肝衰竭伴急性肾损伤、肝性脑病等。

③血液/浆灌流(Hemoperfusiuon，HP)：血液或血浆流经填充吸附剂的灌流器(吸附柱)，利用活性炭、树脂等吸附介质的吸附性能清除肝衰竭相关的毒素或病理产物，该方法可清除芳香族氨基酸、短链脂肪酸、γ-氨基丁酸等致肝昏迷物质，但对水电解质及酸碱平衡无调节作用。血浆灌流由于血液有形成分不与吸附介质接触，从而避免了血液灌流对血细胞的不良反应，但血浆中的白蛋白和凝血因子仍有部分丢失。

④胆红素吸附(Plasma Specific Bilirubin Absorption,PBA)：使用对胆红素有特异性吸附作用的灌流器，以吸附胆红素和少量的胆汁酸为主，而对其他代谢毒素则无作用或吸附作用很小。由于肝衰竭有多种毒素蓄积，故目前此类方法也较少单独应用。

⑤免疫吸附（Immune adsorption）：也是属于血液灌流的一种方法，包括白细胞吸附、DNA吸附等。

⑥血浆置换/成分血浆置换（Plasma Exchange，PE）：分为离心式和膜性两类。膜性PE系利用大孔径中空纤维膜分离技术，将血液中含有毒素的血浆成分（包括蛋白结合毒素）滤出膜外丢弃，同时将等量的新鲜血浆或新鲜冰冻血浆（FFP）与膜内扣留的血液有形成分一起回输体内。PE也被称为中间型人工肝，可以改善凝血功能、补充白蛋白、增强免疫功能，但由于置换了大量新鲜冰冻血浆，也可出现钠水潴留、低钙血症，诱发血NH3升高导致肝性脑病等不良反应。

复合方法指在同一时间内用不同的血液净化方法进行治疗，从而增加毒素清除谱，提高治疗效果。具体可以分为单机和多机两种，其中多机又包括串联和并联两种方式。

①血液透析滤过（HDF）：是在利用血液滤过器进行滤过和补充置换液的同时进行血液透析，溶质转运机制增加了对流加弥散，增加了小分子物质的清除率。

②双重血浆分子吸附系统（DPMAS）：采用中性大孔吸附树脂(HA330-II)和离子交换树脂(BS330)两种吸附剂联合进行血浆吸附治疗，其中HA330-II可以吸附炎性介质等中大分子毒素；而BS330则是针对胆红素的特异性吸附剂。DPMAS具有对设备要求低、兼容性好，在全面大量持续清除中大分子及蛋白结合毒素的同时又可特异性清除胆红素，不受血浆紧缺的限制等优点。

③血浆滤过透析（PDF）：是将选择性血浆置换与连续性滤过透析结合起来的一种血液净化系统。PDF不仅可以清除以胆红素为代表的蛋白质结合毒素，补充凝血因子、白蛋白等物质，同时还能够清除尿素氮、肌酐等中小分子水溶性毒素，维持水电解质平衡和血流动力学稳定，从而最大限度上避免了PE容易导致的置换失衡综合征，有利于肝性脑病和肝肾综合征等并发症的防治。同时有研究表明PDF治疗4小时、6小时转氨酶、胆红素下降无显著差异，治疗后24小时、72小时两组转氨酶、胆红素反弹无显著差异，故可采取4小时治疗时间以增加患者耐受性。

④Biology-DT：国外应用较多的一种方法，与透析类似，但其透析液使用活性炭、树脂来配置，使吸附面积大大增加，提高了毒素清除负荷量，是透析与吸附的组合。

⑤单通道白蛋白透析(SPAD)：白蛋白透析最简单的形式，可使用传统的血液净化装置如血液透析滤过等，将白蛋白加入透析液中，患者血液流经白蛋白不通透的高通量透析膜或滤器，透析液中的白蛋白与血液中的亲脂性毒素结合从而将其清除。但价格十分昂贵。

（1）多机（串联方式）

①分子吸附再循环系统（MARS）：MARS由三个循环系统组成，即血液循环、白蛋白循环和透析循环三部分。需要MARS机和透析机两台机器。MARS是目前国际上应用最广泛的非生物型人工肝，能够清除各类蛋白结合毒素和水溶性毒素，显著改善临床症状和生化指标，特别适合应用于合并有多器官系统功能不全的患者，但MARS同时有费用昂贵、治疗时间长、对胆红素的清除不如血浆置换、不能补充凝血因子等缺点，且是否能够改善生存率目前尚无定论。

②连续蛋白透析吸附治疗(CAPS)：其与MARS主要区别在于CAPS用高通量血滤器PF-1200代替MARS透析器，用HA血液灌流器代替MARS白蛋白循环中的活性炭吸附器，用BS胆红素吸附器代替MARS白蛋白循环中的阴离子吸附器。

③连续性血浆滤过吸附（CPFA）：其透析滤过+吸附强化了中大分子毒性物质的清除能力，且血浆吸附使血细胞不与吸附剂直接接触，能有效避免细胞成分损伤和微栓塞。但CPFA连接复杂，一台血滤机不能完成，血浆滤过持续时间较长使患者劳累、血细胞破坏、抗凝过量等问题出现的机率有所增加。

（2）多机（并联方式）

包括血浆置换并联血液滤过、血浆胆红素吸附并联血液滤过等方式，但并联方式使用两台机器、两套管路，对于体外循环血流量需求也较大，容易影响血流动力学稳定。

当只有一台机器时，可以选择序贯方法来进行。

①血浆置换序贯血液滤过/透析滤过：可以有效减少血浆置换后水钠潴留、肝性脑病等并发症的发生。

②血液透析序贯血液灌流：作用机理与Biology-DT相似。

③血浆置换序贯DPMAS：可以节省一个血浆分离器的花费，同时我们的研究也证实在血浆资源紧缺条件下，使用半量血浆置换序贯DPMAS与全量血浆置换疗效相当。而相较于PE序贯DPMAS，使用DPMAS序贯PE时能够减少凝血因子、纤维蛋白原等的丢失，且两者去除毒素疗效相当。故应结合患者凝血功能选择合适的序贯方式。

④PDF序贯DPMAS：我们研究证实，PDF+DPMAS与PE+DPMAS相比均可有效改善患者的肝功能，其中PDF+DPMAS能够有效减少体内蛋白丢失。但PDF+DPMAS方式需要多花费一个血浆分离器的价钱。

⑤HDF序贯DPMAS：透析滤过可以清除中小分子，吸附可以清除中大分子包括胆红素的清除，且这种序贯模式不需要血浆。所以对于肾功能不全、胆红素不是特别高、或者合并肝性脑病的患者，在血浆资源紧张的情况下可以选用这种方式进行治疗。

⑥CPFA序贯血浆置换：使用透析+滤过+双重吸附+置换的方式最大限度地清除毒素，改善肾功能、凝血功能，从而缓解病情。