Nature：肝癌大突破！科学家找到肝癌“抑癌蛋白”，有望带来诊疗新思路

众所周知，肝癌是一种严重的疾病，也是全球因癌症导致死亡的第二大原因。而在原发性肝癌中，肝细胞癌又占了将近 90%，而50%的肝细胞癌又都涉及mTOR信号通路。肝癌之所以难治，一大原因在于其诊断的难度--由于缺乏明确的早期症状，大部分肝细胞癌患者在诊断时，都已经进入了晚期。此时，肝脏往往已经严重受损，患者的预后也因此极不乐观。如果能找到全新的诊疗手段，无疑将为这些患者带来福音。

今日，顶尖学术期刊 Nature 上刊登了一项来自瑞士巴塞尔大学的研究，Michael N. Hall教授带领的研究团队发现了一种之前从未被报道过的抑癌蛋白及其背后的抗癌机制，有望为肝癌的诊疗提供新思路。

doi:10.1038/nature26140

在该项研究中为了解哪些蛋白可能在肝癌的发病过程中起作用， Michael N. Hall 教授团队做了一个巧妙的实验。他们在建立的L-dKO小鼠模型的肝脏中激活了 mTOR 信号通路，诱导肝细胞癌的发生。

L-dKO小鼠（右）会自发生长肝细胞癌（模型建立：研究者通过特异性敲除小鼠的PTEN、TSC1激活mTOR通路，改造小鼠在6周大时出现肝肿大，20周则完全发展为肝细胞癌，经过对小鼠肝脏的分子特征分析，这种小鼠肝癌特征几乎与人类肝癌特征一样）

随后，研究者对20周大的L-dKO小鼠的肿瘤组织和正常的健康小鼠肝组织进行了蛋白质组学分析，他们分析了超过 4000 种蛋白，寻找其中的异同。其中，一款叫做 LHPP 的酶在两类组织里展现出了显著的数量差异。这种蛋白在健康组织中可以正常表达，在癌组织中却几乎不存在。“我们很惊讶地发现，LHPP 在健康组织中存在，但在肿瘤组织里几乎消失了。”该研究的第一作者 Sravanth Hindupur 博士说道。

研究者通过免疫组化方法验证了LHPP是一种组氨酸磷酸酶，也就是从蛋白中解除磷酸基团的酶，它的作用对象是蛋白质中与组氨酸相连的磷酸基团。

研究者分别对不同癌症发展阶段的小鼠进行了蛋白表达分析，发现随着癌症的发展，LHPP表达逐渐降低、乃至消失，同时NME1、NME2则与mTOR一同保持着很高的水平。而肿瘤周边的非癌组织中，LHPP水平正常。另一方面，癌组织的磷酸化水平则整体升高了。

癌组织和非癌组织中各蛋白水平的比较

但是这也不能说明LHPP在肝癌发展中到底处于怎样的地位，到底是因是果？

于是研究者利用腺病毒转染，重新将LHPP基因导入了L-dKO小鼠中。在小鼠8周大时，通过尾静脉注射，确保小鼠中LHPP蛋白会过量表达。他们发现在 LHPP 的作用下，小鼠肝脏肿瘤显著减少。研究者还对小鼠的丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、乳酸盐脱氢酶（LDH）等肝损伤特征指标进行了检测，结果也显示，LHPP蛋白对肝功能有良好的保护作用。这一结果表明 LHPP 有着抑制肿瘤形成、维持肝脏功能的作用。

引入 LHPP 显著减少了肿瘤负担

类似的现象在人类中也同样存在：研究者分析了20例肝细胞癌患者的组织样本，并和它们自己的非癌组织样本进行对比，发现癌组织中的LHPP水平有了大幅度的下降。“和小鼠模型类似，我们在肝癌患者的肿瘤里看到了 LHPP 水平的惊人下降。” Hindupur 博士补充说。

研究者对前人公布的研究数据进行二次分析，分析结果发现，与小鼠研究一致，肝癌的严重程度与患者的预期寿命与 LHPP 的水平呈相关关系，低LHPP表达患者的中位生存期足足减少了近两年！

无病生存期（上）和整体生存期（下）

研究人员们还分析了癌症基因图谱（TCGA）和国际癌症基因组联盟（ICGC）的数据，包括49种LHPP突变，其中24.5%发现于食管癌、头颈癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、皮肤癌、肝癌、肺癌、胰腺癌等多种癌症。这些突变的形式均属于功能缺失型突变。这项数据也再次说明LHPP是一种抑癌基因。由于这一蛋白的作用是普遍的，研究人员们表示它可能在肝癌之外的其他癌症发病中也扮演了重要作用。除此以外，也曾有研究者发现LHPP与口腔癌、咽喉癌、急性淋巴细胞白血病有关。

该项研究表明，LHPP 是一种新的“抑癌蛋白”。研究者检测了包括关键的DNA复制因子、p53抑制剂，以及会诱发突变的胞苷脱氨酶等等与癌症相关的组氨酸磷酸化蛋白，实验发现倘若 LHPP 的水平出现了下调，细胞中的蛋白质组氨酸磷酸化水平就会增加，这会让一些蛋白的活性上升，激活了有重要功能的通路，从而带来不受控的细胞增殖，进而诱发癌症，并缩短患者的预期寿命。

这一研究有着重要的科研价值和应用价值。在科研上，我们了解到组氨酸的磷酸化水平和癌症息息相关，也可以通过分析 LHPP 的下游蛋白寻找到对癌症发展起到重要作用的蛋白靶点。在实际应用上，LHPP 本身就可以作为一个生物标志物，评估患者的肝癌风险或进展程度。肝癌诊疗的新突破，或许就在不远方。