导语 

恩替卡韦(ETV)和替诺福韦(TDF)是治疗慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的一线抗病毒药物，在长期治疗中，两种药物降低肝细胞癌(HCC)风险的比较研究较少。

 

2018年9月，《JAMA Oncology》杂志上在线发表了一篇题为“Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients Treated With Entecavir vs Tenofovir for Chronic Hepatitis B:A Korean Nationwide Cohort Study¹”的文章证实了在降低HCC发生风险方面，TDF组显著优于ETV治疗组。

 

该文章引起一时轰动，而另一方面，紧随发表的评论文章对此研究进行了深入分析与探讨。文章有什么新发现呢？让我们一起通过下面的分析寻找答案。

 

 

 

（一）JAMA文章：

 

“采用ETV或TDF治疗的CHB患者

 

HCC风险对比

 

一项来自韩国的国家队列研究”

 

 

研究目的与方法

 

研究旨在对比ETV和TDF治疗CHB患者的HCC/死亡风险或需进行肝移植的风险。全国历史队列纳入接受ETV(n=11464)或TDF(n=12692)的成年CHB初治患者，数据来源于韩国国民健康保险（NHIS）数据库。医院队列作为验证队列，纳入首尔峨山医院接受ETV(n=1560)或TDF(n=1141)的CHB初治患者进行分析。主要测量结果为HCC的累积发病率，死亡率及肝移植率。 

 

研究结论

 

全国队列数据显示，与ETV治疗相比，TDF治疗CHB患者的HCC发生风险更低。医院队列验证了全国队列的主要结果。

 

 

（二）评论文章对研究的深入分析

 

 

Flemming JA于2018年9月同期在《JAMA Oncology》杂志上在线发表为“Tenofovir vs Entecavir for Hepatocellular Carcinoma Prevention in Patients With Chronic Hepatitis B One of These Things Is Not Like the Other²”的评论文章对上述研究的方案、结果等进行了深入分析。

 

论点1：研究缺乏对患者依从性与耐药性的深入分析

 

虽然研究使用了稳健分析方法来处理基线数据，但其在统计分析时没有考虑到两组患者在用药依从性和随访方面情况的不同(表1)，可能会影响到HCC的发生。在这一研究中，接受ETV治疗的患者变更治疗方案的比例比TDF组患者（12％ vs 0.2％）要高得多。实际上，当CHB患者对抗病毒治疗的依从性低于90％时，HCC发生风险会相应升高。此外，特别是在之前大量使用拉米夫定的国家，随时间推移，接受ETV治疗的患者发生病毒学突破的风险可能会增加，进而导致HCC发生风险升高。

 

 

论点2：研究缺乏病毒学应答数据

 

该研究全国范围研究队列中缺乏关于两组基线HBV DNA水平及治疗后病毒学应答情况的数据；虽然验证队列中比较了第一年病毒学应答数据(表1)，但缺少后续随访期间的病毒性应答情况。这是研究数据的一大缺失，可能直接导致ETV与TDF组中HCC结果的差异。

 

论点3：TDF降低HCC风险机制缺乏人体研究数据支持

 

关于TDF降低HCC风险的机制，Choi及其同事提供了两种可能的解释，核苷酸类药物（TDF和ADV）有调节免疫的作用，以及ETV增加致癌风险等，但都没有得到人体研究数据支持。以下3点证据说明了ETV致癌的不合理性。第一，该研究队列中，随着ETV治疗时间的延长，HCC的发生率未大幅上升；第二，韩国一项队列研究中，ETV治疗最初5年的HCC发生率与5年后的发生率相似³（2.29％vs 1.66％，P = 0 .22）。第三，另一项白人队列研究中， ETV/TDF治疗非肝硬化患者5年后，HCC发生率未明显升高；而在基线有肝硬化的患者中，HCC发生率有下降趋势⁴。

 

结论

 

虽然此研究首次证实了TDF在降低HCC方面优于ETV，考虑到观察性研究本身的局限性，我们不应该据此倡导选择TDF而不是ETV进行抗病毒治疗。

 

 

（三）既往循证依据

 

 

关于ETV和TDF降低HCC风险的其它证据如何呢？

 

一项韩国蔚山医院的队列研究，长期观察了1325例CHB成年患者，使用ETV(n=721)或TDF(n=604)治疗，且治疗依从性不低于80%，长达5年的随访研究结果显示，TDF与ETV在HCC发生率方面没有显著差异，在匹配分析中两组仍无显著差异⁵(图1)。

 

 

 

 

另一项meta分析纳入20篇文献，旨在分析TDF和ETV治疗CHB和HBV相关肝硬化患者的疗效和安全性。分析结果表明，ETV和TDF治疗HBV相关肝硬化患者，在HCC发生率、死亡和HBV DNA不可测率方面无显著差异⁶。

 

 

同时，2017年AASLD期间，侯金林教授公布了迄今为止规模最大、随访时间最长的REALM（080）研究结果⁷。来自全球多个国家和地区的超过10000例CHB患者，经过10年随访，结果显示，ETV和其他抗病毒方案相比，在恶性肿瘤包括HCC发生及其他HBV相关肝病事件方面没有统计学差异。

 

 

（四）结语

 

 

ETV和TDF是被广泛认可的口服抗病毒药物，这些药物不但有非常好的抗病毒疗效，而且安全性和患者耐受性均很好。当为CHB患者选择最佳治疗方案时，临床医生应综合考虑其治疗史、合并症(包括肾病或HIV感染）、治疗成本和药物可及性。为了降低肝脏相关并发症，需要选择对治疗方案有较高依从性及抗病毒效果强的药物。

 

基于评论文章的深入分析与更多循证证据，Choi等的研究结论可能无法作为TDF优于ETV的充分证据。ETV和TDF降低患者HCC风险的疗效谁更优，现在下结论为时尚早。我们也期待着有更多的、更具说服力的临床试验结果，对这一肝病治疗领域的热点问题进行多角度的探索和验证。

 

 

参考文献

 

1 Choi J,Kim HJ,Lee J,et al.Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients Treated With Entecavir vs Tenofovir for Chronic Hepatitis B: A Korean Nationwide Cohort Study.JAMA Oncol. 2018 Sep 27.

 

2 Flemming JA,Terrault NA.Tenofovir vs Entecavir for Hepatocellular Carcinoma Prevention in Patients With Chronic Hepatitis B: One of These Things Is Not Like the Other.JAMA Oncol. 2018 Sep 27.

 

3 Kim BG, Park NH,Lee SB,et al.The risk of hepatocellular carcinoma within and beyond the first 5 years of entecavir in Korean patients with chronic hepatitis B.Liver Int. 2018 Jul 27.

 

4 Papatheodoridis GV, Idilman R,Dalekos GN,et al.The risk of hepatocellular carcinoma decreases after the first 5 years of entecavir or tenofovir in Caucasians with chronic hepatitis B.Hepatology. 2017 Nov;66(5):1444-1453.

 

5 Kim BG,Park NH,Lee SB,et al.Mortality, liver transplantation and hepatic complications in patients with treatment-naïve chronic hepatitis B treated with entecavir vs tenofovir.J Viral Hepat. 2018 Jul 11.

 

6 Han Y, Zeng A, Liao H,et al.The efficacy and safety comparison between tenofovir and entecavir in treatment of chronic hepatitis B and HBV related cirrhosis: A systematic review and Meta-analysis.Int Immunopharmacol. 2017 Jan;42:168-175.

 

7 JL Hou,W Zhao, YM Wang,et al.Randomized study of the relationship between virologic responses to entecavir or other HBV nucleos(t)ide analogues and long-term clinical outcomes in chinese patients with chronic hepatitis B virus infection.Hepatol Int. 2018,12 (2)S341-S342. HBV-C48.

 

 

 

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