慢加急性肝衰竭（ACLF）是指在慢性肝病基础上，短期内出现急性肝功能失代偿和肝功能衰竭的临床表现。《2019年APASL慢加急性肝衰竭共识建议（更新）》认为其临床特点是在慢性肝病/肝硬化基础上，由各种诱因引起急性黄疸加深、凝血功能障碍，4周内并发腹水和/或肝性脑病，可合并电解质紊乱、感染、肝肾综合征、肝肺综合征等并发症，以及肝外器官功能衰竭，28天病死率较高。欧洲肝病学会慢加急性肝衰竭协作组（CANONIC）所定义的慢加急性肝衰竭（ACLF）是一种在肝硬化急性失代偿（AD）的基础上发展而来的，伴有严重的全身性炎症反应并出现主要器官（肝、肾、脑、凝血、循环和呼吸）的衰竭。本次检索了一篇慢加急性肝衰竭的文献，具体学习笔记如下：

文献来源：Moreau R, Clària J, Aguilar F, et al. Blood metabolomics uncovers inflammation-associated mitochondrial dysfunction as a potential mechanism underlying ACLF[ J Hepatol 2020 (72) 688-701].

这一研究主要利用代谢组学识别和量化ACLF患者血清小分子代谢物，用特征性代谢物解释组织的代谢活动、关键的病理生理过程和临床表型的关系。该研究纳入血清样本如下：急性失代偿期肝硬化不伴有ACLF 650例（AD组）;急性失代偿期肝硬化伴ACLF 181例（ACLF组），代偿期肝硬化43例（CC组），健康受试者29例（HS组）。首先采用液相色谱-高分辨率质谱法(LC-HRMS)筛选出血清中小分子代谢产物137种，用AUC曲线下的面积评估每种代谢物的价值，再通过聚类分析筛选出里面与ACLF相关的特征代谢物38种（包括戊糖醇、磷酸戊糖、n-乙酰基-L-丙氨酸等），这38种代谢物特征性地积累在ACLF患者的血液中，像指纹一样将ACLF与AD区分开来。

进一步细分到ACLF的分级发现，38个代谢物和他们的自身代谢物都是从ACLF-1时就存在了，且ACLF-1和ACLF-2的AUC下面积基本变化不大，但到ACLF-3时会有一个上升，说明38个血液特征性代谢物与ACLF分级有关。

研究还分析了ACLF患者伴或不伴肾衰竭/肾功不全的代谢物特征，纳入318例无器官衰竭/功能不全的AD患者，105例单一肾衰竭/肾功不全的AD患者和68例ACLF-2或ACLF-3无肾功能衰竭/功能不全的患者，发现单一肾功能衰竭/功能不全的AD组的特征代谢物显著高于无任何器官功能衰竭/功能不全的AD组，证实血液代谢物特征与肾功能的恶化密切相关。但是后两组的比较发现结果差异不大，说明ACLF时血清代谢物与“非肾”细胞的代谢改变也有关系。

为了评估不同器官衰竭是否有特定的血液代谢物，研究将单一肝、脑和肾功能衰竭/功能不全的患者与无器官功能衰竭/功能不全的患者进行了比较，这一分析的主要发现是，ACLF相关的代谢物在每一种单一的器官衰竭时都存在，表明不同的器官之间存在共同的代谢紊乱。研究还发现了伴或不伴感染的情况下，ACLF的代谢特征是相似的，但是却发现了另外的31种代谢物（乳清苷等）在脓毒症相关的ACLF中高于与脓毒症无关的ACLF。此外，与AD相比，ACLF患者血浆中许多炎症介质和生物标志物的水平均升高，而且38个代谢物的特征代谢物与几个炎症标志物（CD206、CD163和TNF-α等）呈显著正相关，可以认为与ACLF相关代谢物改变的程度可以反映系统性炎症的强度。

研究还分析了38个特征代谢物中与三大营养物质代谢有关的小分子，发现ACLF时蛋白水解增加、磷酸戊糖途径及糖酵解增强、线粒体β氧化活性降低。在此基础上进一步分析与脓毒症相关的31种代谢物，发现在脓毒症相关ACLF，糖酵解增强、线粒体β氧化抑制更加明显。

可供借鉴之处：

1）ACLF具有复杂的代谢特点，利用代谢组学对大样本患者进行高通量非靶向测定，一方面可以帮助我们认识ACLF的病理生理学，更重要的是为我们发现新的潜在的器官功能不全/衰竭的生物标志物，寻找与ACLF发生、发展紧密相关的特征代谢物，对ACLF的进展具有重要的临床提示价值，也有助于开发新的治疗靶点。

2）本研究通过代谢组学，分析相关特征代谢物描述了ACLF患者三大营养物质代谢的改变，并发现ACLF中也可能发生“非氧化性”脂肪酸的积聚和炎症刺激线粒体ROS的产生，从而导致线粒体损伤。从而将ACLF患者微观的线粒体功能障碍和宏观的器官衰竭联系起来。

3）本研究初次纳入并主要讨论了ACLF的患者，此前，也有学者对脓毒症、乙型病毒性肝炎、原发性肝细胞癌等不同疾病患者的血清代谢组学进行了研究，这启示我们是否可以将同样的思路用以对不同类型的ACLF（如ACLF临床转归动态分型）患者进行分析，尝试利用代谢物特征对应ACLF分型；或横向分析比较不同类型的肝衰竭，来发现其潜在的共有/特有的特征性血清“指纹”，以及纵向比较这些代谢物出现的时间以及程度，这也许可以为疾病的诊断、预测提供线索。