慢加急性肝衰竭(ACLF)是指在慢性肝病基础上,短期内出现急性肝功能失代偿和肝功能衰竭的临床表现。《2019年APASL慢加急性肝衰竭共识建议(更新)》认为其临床特点是在慢性肝病/肝硬化基础上,由各种诱因引起急性黄疸加深、凝血功能障碍,4周内并发腹水和/或肝性脑病,可合并电解质紊乱、感染、肝肾综合征、肝肺综合征等并发症,以及肝外器官功能衰竭,28天病死率较高。欧洲肝病学会慢加急性肝衰竭协作组(CANONIC)所定义的慢加急性肝衰竭(ACLF)是一种在肝硬化急性失代偿(AD)的基础上发展而来的,伴有严重的全身性炎症反应并出现主要器官(肝、肾、脑、凝血、循环和呼吸)的衰竭。本次检索了一篇慢加急性肝衰竭的文献,具体学习笔记如下:
文献来源:Moreau R, Clària J, Aguilar F, et al. Blood metabolomics uncovers inflammation-associated mitochondrial dysfunction as a potential mechanism underlying ACLF[ J Hepatol 2020 (72) 688-701].
这一研究主要利用代谢组学识别和量化ACLF患者血清小分子代谢物,用特征性代谢物解释组织的代谢活动、关键的病理生理过程和临床表型的关系。该研究纳入血清样本如下:急性失代偿期肝硬化不伴有ACLF 650例(AD组);急性失代偿期肝硬化伴ACLF 181例(ACLF组),代偿期肝硬化43例(CC组),健康受试者29例(HS组)。首先采用液相色谱-高分辨率质谱法(LC-HRMS)筛选出血清中小分子代谢产物137种,用AUC曲线下的面积评估每种代谢物的价值,再通过聚类分析筛选出里面与ACLF相关的特征代谢物38种(包括戊糖醇、磷酸戊糖、n-乙酰基-L-丙氨酸等),这38种代谢物特征性地积累在ACLF患者的血液中,像指纹一样将ACLF与AD区分开来。
进一步细分到ACLF的分级发现,38个代谢物和他们的自身代谢物都是从ACLF-1时就存在了,且ACLF-1和ACLF-2的AUC下面积基本变化不大,但到ACLF-3时会有一个上升,说明38个血液特征性代谢物与ACLF分级有关。
研究还分析了ACLF患者伴或不伴肾衰竭/肾功不全的代谢物特征,纳入318例无器官衰竭/功能不全的AD患者,105例单一肾衰竭/肾功不全的AD患者和68例ACLF-2或ACLF-3无肾功能衰竭/功能不全的患者,发现单一肾功能衰竭/功能不全的AD组的特征代谢物显著高于无任何器官功能衰竭/功能不全的AD组,证实血液代谢物特征与肾功能的恶化密切相关。但是后两组的比较发现结果差异不大,说明ACLF时血清代谢物与“非肾”细胞的代谢改变也有关系。
为了评估不同器官衰竭是否有特定的血液代谢物,研究将单一肝、脑和肾功能衰竭/功能不全的患者与无器官功能衰竭/功能不全的患者进行了比较,这一分析的主要发现是,ACLF相关的代谢物在每一种单一的器官衰竭时都存在,表明不同的器官之间存在共同的代谢紊乱。研究还发现了伴或不伴感染的情况下,ACLF的代谢特征是相似的,但是却发现了另外的31种代谢物(乳清苷等)在脓毒症相关的ACLF中高于与脓毒症无关的ACLF。此外,与AD相比,ACLF患者血浆中许多炎症介质和生物标志物的水平均升高,而且38个代谢物的特征代谢物与几个炎症标志物(CD206、CD163和TNF-α等)呈显著正相关,可以认为与ACLF相关代谢物改变的程度可以反映系统性炎症的强度。
研究还分析了38个特征代谢物中与三大营养物质代谢有关的小分子,发现ACLF时蛋白水解增加、磷酸戊糖途径及糖酵解增强、线粒体β氧化活性降低。在此基础上进一步分析与脓毒症相关的31种代谢物,发现在脓毒症相关ACLF,糖酵解增强、线粒体β氧化抑制更加明显。
可供借鉴之处:
1)ACLF具有复杂的代谢特点,利用代谢组学对大样本患者进行高通量非靶向测定,一方面可以帮助我们认识ACLF的病理生理学,更重要的是为我们发现新的潜在的器官功能不全/衰竭的生物标志物,寻找与ACLF发生、发展紧密相关的特征代谢物,对ACLF的进展具有重要的临床提示价值,也有助于开发新的治疗靶点。
2)本研究通过代谢组学,分析相关特征代谢物描述了ACLF患者三大营养物质代谢的改变,并发现ACLF中也可能发生“非氧化性”脂肪酸的积聚和炎症刺激线粒体ROS的产生,从而导致线粒体损伤。从而将ACLF患者微观的线粒体功能障碍和宏观的器官衰竭联系起来。
3)本研究初次纳入并主要讨论了ACLF的患者,此前,也有学者对脓毒症、乙型病毒性肝炎、原发性肝细胞癌等不同疾病患者的血清代谢组学进行了研究,这启示我们是否可以将同样的思路用以对不同类型的ACLF(如ACLF临床转归动态分型)患者进行分析,尝试利用代谢物特征对应ACLF分型;或横向分析比较不同类型的肝衰竭,来发现其潜在的共有/特有的特征性血清“指纹”,以及纵向比较这些代谢物出现的时间以及程度,这也许可以为疾病的诊断、预测提供线索。
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