肝衰竭合并真菌感染临床特征

及侵袭性真菌感染诊治

若干问题

肝衰竭合并真菌感染是肝衰竭的严重并发症之一，它不仅是肝衰竭患者病情危重，进入晚期的重要标志，也是导致患者病情进一步恶化，病死率显著升高的危险因素。近年来真菌感染呈逐年上升的趋势，是临床工作的棘手问题。因此掌握肝衰竭患者真菌感染临床特点，认识真菌感染易感因素和预后影响因素，正确合理使用抗真菌治疗，对于预防，提早发现真菌感染，提高治疗有效性，有效降低病死率显得尤为重要。

既往文献报道，肝衰竭患者中真菌感染的发生率约为2%~15%。Lin等在一项回顾性研究中报道乙肝相关慢加急性肝衰竭（Hepatitis B Virus related Acute on Chronic Liver Failure, HBV-ACLF）合并侵袭性真菌感染（Invasive fungal infection，IFI）高达47.6%。近期我们课题组对2008-2017年解放军总医院第五医学中心收治的3233例肝衰竭患者进行了回顾性队列分析，发现合并真菌感染372例，肝衰竭合并真菌感染的发生率为11.5%。真菌感染以单部位为主，占比87.90%，其中肺部及口腔最常见，分别占55.94%和29.91%，其他部位依次为泌尿系4.3%，上呼吸道4.1%，腹腔占3.0%，消化道1.1%，胸腔0.7%，血流0.7%（3/438），及胆道0.2%。43例（12.1%）发现2-4个部位同时真菌感染，主要为口腔感染或肺部感染合并其他部位感染。多部位真菌感染虽然鲜见，但提示临床上一定要进行全面的排查，以提高诊断救治率。

在这项研究中372例肝衰竭并发真菌感染患者中，共发生438例次真菌感染，其中，侵袭性真菌感染289例次（65.98%），浅部真菌感染149例次（34.02%）。在培养分离的真菌菌株中，以白色假丝酵母菌及烟曲霉菌为主，分别占35.92%和34.69%。白色假丝酵母菌是浅部真菌感染主要菌株，而侵袭性真菌感染以烟曲霉菌为主（如图示）。这项调查与10年前我院苏海滨等报道的结果（白色假丝酵母菌：曲霉菌为54.1%：12.5%）比较，虽然占据前两位的真菌菌株仍然一致，但曲霉菌占比显著增加。推测一方面是对侵袭性曲霉菌病的认识和检测手段和水平（如支气管灌洗液微生物镜检和培养，G试验、GM试验临床推广，还有典型影像学特征的掌握）在不断提高有关，另一方面肝衰竭临床救治措施增加，特别是抗生素不断进步和升级，肝衰竭患者生存时间延长，并发深部真菌感染的机会和病例也相应增加。

合并真菌感染的肝衰竭患者病情危重，免疫力极度低下，多伴有多重感染，本研究高达60%真菌感染病例重叠细菌感染，以革兰氏阴性菌为主，大肠埃希菌最多见（约占18%），其次为肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌。重叠细菌感染的部位排列前三位的依次是肺部、腹腔和血流感染。

真菌感染的临床表现缺乏特异性，因部位不同差异较大。口腔黏膜白斑是口腔感染真菌的直接证据；肺部真菌感染常表现为持续发热、咳嗽、胸痛、粘痰（拉丝痰），严重者有呼吸困难、精神症状等。侵袭性曲霉菌性肺炎（IPA）有咯血、呼吸困难呈进行性加重等；泌尿道真菌感染可出现尿频、尿急、尿痛，但症状常不典型，尿道瘙痒可能是突出的症状，诊断主要依赖尿液镜检和培养阳性；顽固性腹泻，泡沫样、豆渣样或黏液烂便是消化道真菌感染的常见表现；血流感染常表现为感染后1-2天高热不退，黄疸加重、皮肤见瘀点瘀斑，抗生素无效等；腹腔真菌感染与细菌性腹膜炎显著不同，患者腹胀，腹部柔韧感明显，但腹膜刺激征不典型。由于真菌感染常合并细菌感染，常被原发症状所掩盖，临床检出率低，容易误诊和漏诊，导致早期临床诊断和治疗难度大。

肝衰竭合并真菌感染高危因素主要来自宿主、和医源性两方面。

宿主因素：肝衰竭中晚期患者免疫抑制是真菌感染的主要原因。由于肝衰竭患者肝细胞大量坏死，肝内单核-巨噬细胞系统严重受损，白细胞功能降低，导致肝脏网状内皮系统对循环中病原菌、内毒素等有害物质清除能力降低甚至丧失。肝坏死还可致机体合成补体、抗体、趋化因子等能力降低。其他诸如高龄、糖尿病、合并多脏器衰竭，失代偿肝硬化基础、较高的MELD评分等宿主因素均被报道显著增加真菌感染机会。

医源性因素：绝大多数真菌被认为是机会感染的主要病原之一，真菌感染多发生于院内感染，与医疗行为密切相关。首先，激素、免疫抑制剂是机会感染主要医源性因素之一。临床上糖皮质激素常用于减轻肝细胞炎症反应，促进黄疸消退；小剂量激素也被用于预防人工肝、血制品输注中的过敏反应。激素可显著抑制细胞免疫和体液免疫，使机体免疫力大大降低，还可导致白细胞吞噬能力下降，菌群失衡。近年来，激素或免疫抑制剂在治疗其他疾病时导致乙肝再激活，临床发生肝衰竭病例显著上升，这部分患者救治困难与机会感染，包括真菌感染并发症增加不无关系。其次，抗菌药物不合理使用导致机会感染增加。肝衰竭患者一旦发生或疑似感染，临床上多采用广谱联合、降阶梯方式使用抗生素，往往起点高、剂量大，疗程长，甚至常常有不合理、不必要联合使用抗生素情况发生。抗生素杀灭致病菌同时可抑制正常菌群导致肠道菌群失调，有报道发现念珠菌变成肠道主要菌群，成为IFI的重要来源。肠道致病细菌和真菌的增殖会增加肝脏进一步损伤并形成恶性循环。相关研究发现抗生素和激素的使用时间及剂量与发生真菌感染密切相关。还有，侵入性操作是真菌感染的另一医源性高危因素。随着医疗技术的不断进步，侵入性操作如气管插管机械通气，深静脉置管、PICC置管、腹腔穿刺、胸腔穿刺、留置导尿、人工肝等显著增加。一方面侵入性操作能直接破坏机体的防御屏障，为真菌的入侵提供了通道；另一方面皮肤表面或环境中的真菌会随之进入体内，增加真菌感染的机会。另外，医护人员的不熟练操作和无菌观念不强等因素也可增加感染风险。

肝衰竭患者一旦发生真菌感染预后极差，由于纳入研究病例不同，文献报道肝衰竭合并真菌感染患者病死率较无感染者增加10%-40%不等。不同真菌菌株对患者的预后影响不同，我们课题组近期研究与早年林芳等报道的结果基本一致，侵袭性曲霉菌对肝衰竭病情影响最显著，预后最差，其次是侵袭性念珠菌感染，浅部真菌感染影响最小（如图）。另有陆晖等报道侵袭性毛霉菌感染对肝衰竭患者病情恶化的影响最大。

在肝衰竭合并真菌感染患者预后的影响因素分析中，研究发现高龄、合并肝性脑病，肝坏死程度愈重，死亡风险愈高。随着抗真菌治疗药物的发展和临床用药的不断进步，抗真菌疗效对其预后起到至关重要作用。其他文献报道影响肝衰竭合并真菌感染患者预后的宿主因素还有并发症数量、Child-Pugh分级等。

肝衰竭合并真菌感染诊断目前尚无统一标准，临床多采纳2007年中华医学会重症医学分会制定的《重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（2007）》，2016年美国感染病学会（IDSA）发布的《曲霉菌病诊治指南》。侵袭性真菌感染（IFI）分为拟诊、临床诊断和确诊3个级别，主要依据宿主因素、临床特征和真菌学检查三方面的证据。2019年欧洲癌症研究治疗组织与真菌研究组（EORTC/MSG）修订和更新了真菌感染的相关诊断标准。首先宿主因素方面：新标准在保留粒细胞缺乏、类固醇激素治疗基础上，增加接受异体干细胞移植、接受明确的T细胞免疫抑制剂治疗和先天性重度免疫缺陷三项因素。剔除了体温、持续4天以上发热、GVHD三项宿主因素；关于临床特征：新标准中不再区分主要和次要临床表现；对于真菌学检查：新标准中真菌学检查在直接或真菌标本镜检基础上，增加了血中抗原测定，如已经标准化的GM实验。拟诊诊断修订如下：宿主因素加上侵袭性真菌病特异性临床特征和表现，无真菌学检查依据、无法获取标本或获得标本真菌学检查阴性。

临床实践中，当肝衰竭患者具有高危因素，持续发热、出现肺部感染症状和体征，均应常规进行真菌筛查（包括G试验、GM试验，标本涂片找真菌孢子及菌丝），同时安排肺CT检查；如果CT显示异常病灶，应积极争取支气管镜检查，支气管灌洗液标本涂片真菌镜检、培养、GM检测能有效提高肺部侵袭性真菌感染确诊率。

1、肝衰竭患者病情重、住院时间长，应加强病房环境监控，严格执行消毒隔离制度、无菌技术操作规程、探视制度及洗手制度。尽可能减少不必要的侵入性操作。加强口腔、皮肤、外阴护理。常规使用3%碳酸氢钠漱口，能有效预防减少呼吸道真菌感染。

2、激素治疗肝衰竭应严格掌握适应症，尽可能短疗程。防止激素滥用对于预防真菌感染至关重要。

3、肝衰竭合并细菌感染应合理使用抗生素、注意疗程。建议医院层面建立抗生素合理使用管控机制，严禁无指征使用预防性抗生素。

4、肝衰竭患者不建议预防性抗真菌治疗，重度免疫抑制患者除外。有研究报告预防性用药虽然降低了真菌感染发生率，但并不改善预后，而且增加耐药风险。

5、肝衰竭合并侵袭性真菌感染，分别针对拟诊、临床诊断和确诊患者推荐分层治疗，即经验治疗，抢先治疗和目标治疗。

6、侵袭性曲霉菌感染（IPA）严重影响肝衰竭患者预后，根据美国感染病学会（IDSA）2016年发布了曲霉菌病感染临床实践指南，推荐使用伏立康唑进行初始治疗，疗程至少持续6-12周；目前建议在药物浓度监测下个体化伏立康唑用药方案治疗肝衰竭合并IPA患者；对于无条件医院建议采用维持剂量减半用药方案，同时密切观察副反应和肝肾功能变化。替代疗法包括两性霉素B脂质体，艾沙康唑。不推荐使用棘白菌素进行初始治疗；白霉素类（米卡芬净或卡泊芬净）可用于唑类和多烯抗真菌药物禁忌使用的场所。目前伏立康唑联合卡泊芬净治疗IPA是否增加疗效尚存争议，需进一步的循证依据。

综上所述，肝衰竭患者免疫力低下容易产生各种并发症，病情比较凶险，一旦合并真菌感染，必将增加救治难度。肝功能衰竭患者合并侵袭性曲霉菌感染对预后影响最大。临床应对存在高危因素的患者应加强监测，积极预防，尽可能做到提前发现，及时治疗。建议进行多中心前瞻性临床研究，优化及规范治疗方案，以期更好的指导临床医生临床诊治。