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【重肝在线】第四期:陈煜-慢加急性肝衰竭分型新理论:基于临床转归的动态分型新标准

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  • 日期:2020-09-09
 

慢加急性肝衰竭分型新理论:

基于临床转归的动态分型新标准

 

 

 

 

摘要

 

 

目的

分析慢加急性肝衰竭(ACLF)的疾病进程特点,探索新型判断慢加急性肝衰竭预后的分型标准,为制定更为精准化的治疗方案提供依据。

 

方法 

纳入两所三甲医院确诊 ACLF 患者388例,收集患者人口学特征、临床检查信息、诊疗经过等信息,收集自诊断 ACLF 起第1、3、7、14、21、28d和第12周或好转出院前、肝移植或病死前24h的实验室检查数据,根据患者凝血酶原活动度(PTA)变化趋势,将其在4周内以及12周内的变化情况分为:升高至>40%,升高但仍≤40%,进行性下降或持续不升;而总胆红素(TBil)变化趋势分为:下降程度≥50%,下降程度<50%,进行性升高或者持续不降;筛选符合动态分型要求的患者,综合每个患者在第4、12周 PTA、TBil 变化趋势以及其预后情况,制定转归动态分型,采用χ²检验分析各分型 ACLF 患者临床特点。

 

结果 

经过筛选,共262例患者入组,在病程第4周,有45%的患者PTA升高至>40%,40.8%的患者 TBil 下降50%,病程进展至12周时,累计有65.3%患者 PTA 升高至>40%,63.4%患者 TBil 下降50%;结合患者在第4、12周的预后情况,将患者病情演变过程分成5种类型:A型:快速进展型60例(22.9%);B型:快速恢复型82例(31.3%);C型:缓慢进展型48例(18.3%);D型:缓慢恢复型43例(16.4%);E型:缓慢持续型29例(11.1%)。快速进展型患者中合并上消化道出血、肝性脑病、急性肾损伤的比例分别为16.7%、33.3%、33.3%;而上述并发症在快速恢复型中仅占3.7%、7.3%、12.2%,χ²值分别为14.411、20.060、12.140,P值均<0.05,差异均有统计学意义。真菌感染率在病死或肝移植患者(即快速进展型与缓慢进展型患者)中分别为21.7%、10.4%,在快速恢复型、缓慢恢复型和缓慢持续型患者中分别为1.2%、14%、6.9%,快速进展型与快速恢复型之间差异有统计学意义,χ²=18.925,P<0.05。

 

结论 

ACLF 患者的病情发展过程可分为快速进展型、快速恢复型、缓慢进展型、缓慢恢复型、缓慢持续型,肝病基础、伴有真菌感染、消化道出血、肝性脑病、急性肾损伤均可影响 ACLF 病情发展。

 

 

 

 

慢加急性肝衰竭(acute on chronic liver failure,ACLF)是一种以慢性肝病为基础的急性肝功能失代偿的临床综合征,可伴有多器官功能衰竭,起病急,病情进展迅速,病死率高[1]。肝移植是提高生存率的唯一确切有效选择,但移植者的接受度、捐献器官的数量、等待肝移植时长、移植手术的高风险高费用等阻碍了肝移植的广泛应用 ;因此,如何早期评估并识别 ACLF 患者的不良预后,对合理安排肝脏资源尤为重要。此外,尽早准确识别有可能恢复的肝衰竭患者,可以避免不必要的肝移植和终身免疫抑制治疗。

 

尽管目前已有各种评分系统被用于评估 ACLF 患者的严重程度,判断 ACLF 患者预后,但尚没有被普遍接受的统一评分标准,且大多数评分标准的衍生是以患者28d或者90d病死率为评价指标,基于诊断 ACLF 时基线临床各项指标而制定的,虽然近年来,有学者关注了肝衰竭病程中临床指标动态变化对结局的预测作用[2],但仍是以单一时间点病死率或肝移植率为结局变量进行评估。因此,本研究旨在探索一种新的判断预后的分型标准,结合患者临床化验指标的动态变化以及结局指标的动态变化,形成一种新的 ACLF 动态转归分型;分析各分型之间的临床特点,为制定更为精准化的治疗方案提供依据。

 

 

 

 

 

 

资料与方法

 

 

 

1. 研究对象:

 

 

本研究回顾性收集了2015年1月至2019年6月首都医科大学附属北京佑安医院和天津市第三中心医院收治的ACLF患者388例。参照《肝衰竭诊治指南(2018年版)》[1]慢加急性(或亚急性)肝衰竭诊断标准以及APASL关于ACLF诊断标准[3],本研究中患者的纳入标准:在慢性肝病基础,由各种急性诱因下发生的肝功能衰竭,表现为黄疸[血清总胆红素(TBil)≥5mg/dl或85μmol/L]、凝血功能障碍[凝血酶原活动度(PTA)<40%]。排除标准:合并肝癌或其他恶性肿瘤;存在严重的肝外器官基础疾病:严重慢性阻塞性肺部合并呼吸衰竭、严重的冠心病合并心力衰竭、糖尿病出现严重并发症、慢性肾病肾功能衰竭期。

 

 

2. 资料收集:

 

 

收集入选患者的人口学特征、临床检查信息、诊疗经过等信息,主要包括患者性别、年龄、合并慢性病(2型糖尿病、高血压)以及病程中并发症情况(包括合并细菌感染、真菌感染、上消化道出血、急性肾损伤、肝性脑病);收集自诊断 ACLF 起第1、3、7、14、21、28d和第12周或好转出院前、肝移植或病死前24h的实验室检查数据,包括肝功能、凝血功能、电解质以及感染相关指标(白细胞计数、降钙素原、C反应蛋白等);以及血氨、甲胎蛋白等检查结果。并计算患者在各时间点的终末期肝病 MELD 评分的得分。

 

 

3. 随访计划:

 

 

对于出院患者,根据患者登记的联系方式进行电话随访,或者门诊/住院随访,详细记录患者院外实验室检查结果,记录患者肝移植、死亡的具体时间。

 

 

4. 统计学方法:

 

 

采用 SPSS 22.0软件对数据进行统计分析,正态分布连续变量采用均数 ±标准差(x bar±s)表示,非正态分布连续变量采用中位数(四分位数间距)表示,分类变量采用频数(构成比或率)表示;依据患者 PTA、TBil 以及预后情况,将患者进行归类分组,分类变量组间比较采用χ²检验,多组间两两比较采用 Bonferroni 校正法进行校正;P<0.05为差异有统计学意义。

 

 

结果

 

 

 

1. 筛选研究对象:

 

 

根据入选标准及排除标准,在随访期间共纳入388例 ACLF 患者,经过随访,排除随访时间少于12周的患者,同时根据检查结果无法判断病情动态变化的患者也被排除,经过筛选,共入组262例 ACLF 患者,具体筛选流程见图1。

 

 

 

2. 患者一般资料:

 

 

本研究中262例 ACLF 患者的既往基础肝病中,乙型肝炎患者139例(53.1%)、酒精性肝病患者60例(22.9%)、自身免疫性肝病19例(7.3%)、乙型肝炎+酒精性肝病10例(3.8%),及丙型肝炎、丙型肝炎+酒精性肝病共34例(13.0%)。在发病诱因方面,其中146例(55.7%)诱因不详或无明确诱因;其次是感染41例(15.6%),乙型肝炎再激活26例(9.9%),药物和毒物19例(7.3%),上消化道出血18例(6.9%),大量饮酒10例(3.8%),戊型肝炎2例(0.8%)。患者年龄为(50.1±12.2)岁,男性共198例(75.6%)。

 

按照不同慢性肝病基础,将患者基础肝病严重程度分为:1型在慢性非肝硬化肝病基础上发生的慢加急性肝衰竭;2型在代偿期肝硬化基础上发生的慢加急性肝衰竭;3型在失代偿期肝硬化基础上发生的慢加急性肝衰竭。该入组人群中1型患者有84例(32.1%),2型患者110例(42.0%),3型患者68例(26.0%);其他相关指标详见表1。

 

 

 

3. ACLF 动态病情演变分型:

 

 

根据患者PTA变化趋势,将其在4周内以及12周内的变化情况分为:升高至>40%,升高但仍≤40%,进行性下降或持续不升;而 TBil 变化趋势分为:下降程度≥50%,下降程度<50%,进行性升高或者不降;在病情进展至第4周时,有118例(45.0%)患者 PTA 升高至≥40%,107例(40.8%)TBil 下降程度≥50%;4周时存活202例(77.1%)、病死53例(20.2%)、肝移植7例(2.7%)。去除4周内病死或肝移植、以及在4周时完全恢复的患者(PTA>40%且TBil下降程度≥峰值50%的患者),有120例患者继续随访至12周。随访期间,共53例/120例(44.2%)PTA 升高至>40%,累计有171例/262例(65.3%)PTA 升高至>40%;59例/120例(49.2%)TBil 下降程度≥50%,累计有166例/262例(63.4%)TBil 下降程度≥50%;在12周时所有患者中生存154例(58.8%)、病死96例(36.6%)、肝移植12例(4.6%),见表2。

 

 

综合每个患者在第4、12周 PTA、TBil 变化趋势,以及其预后情况,将患者病情演变过程分成5种类型:A型:快速进展型60例(22.9%);B型:快速恢复型82例(31.3%);C型:缓慢进展型48例(18.3%);D型:缓慢恢复型43例(16.4%);E型:缓慢持续型29例(11.1%),具体分型的定义见表3。

 

 

 

4. 不同病情演变转归分型之间

   临床特征比较:

 

 

快速进展型、缓慢进展型以及缓慢恢复型的 ACLF 患者的基础肝病严重程度均以代偿期肝硬化为主,分别占41.7%、47.9%、58.1%,快速恢复型 ACLF 患者中50%是在非肝硬化基础上发生,缓慢持续型患者中以失代偿期肝硬化基础上发生为主,占41.4%。分型之间基础疾病严重程度分布情况差异有统计学意义( P = 0.001),各分型间合并高血压、糖尿病比例分布未见统计学差异,但可以看出合并慢性病的患者快速进展型 ACLF 比例相对较高;在并发症方面,快速恢复型患者合并细菌感染发生率最低,其他分型差异不明显(P>0.05);但在真菌感染方面,快速进展型与缓慢进展型患者中比例较高,分别为21.7%、10.4%,在快速恢复型比例最低(1.2%),缓慢恢复型及缓慢持续型中比例分别为14%、6.9%。此外,快速进展型患者中合并上消化道出血、肝性脑病、急性肾损伤的比例分别为16.7%、33.3%、33.3%;而上述并发症在快速恢复型中仅占3.7%、7.3%、12.2%;χ²值分别为14.411、20.060、12.140,差异有统计学意义,见表4。

 

 

 

讨论

 

 

慢加急性肝衰竭是临床常见的严重肝病症候群,多年来国内外学者对肝衰竭的定义、分类、分型、诊断和治疗、预后判断等问题不断进行探索,肝衰竭是动态连续演变的过程,有学者[4]将肝衰竭的发生发展过程分为4个时相:重症倾向期、上升期、平台期和恢复期,但在临床实际中各分期的时间可长短不一,且并不是每个患者均会有典型的分期表现。

 

本研究分析了 ACLF 患者病程进展过程中关键指标 TBil 以及 PTA 的动态变化,以 PTA 恢复至40%以上、TBil下降程度至峰值的50%为临界点,PTA 和 TBil 同时达标视为病情恢复,发现在病程第4周,有45%的患者 PTA 升高至>40%,40.8%的患者 TBil 下降50%,病程进展至12周时,累计有65.3%患者 PTA 升高至>40%,63.4%患者 TBil 下降50%;在更新的亚太肝病研究学会(Asian Pacific Association for the Study of the Liver,APASL)慢加急性肝衰竭[3]共识建议中指出生存时间超过90d的 ACLF 患者中,约70%的患者病情逐渐恢复,凝血指标先于 TBil 恢复正常,与本研究结果相一致。此外,共识还强调了 ACLF 是具有可逆性的临床综合征,随着急性损伤的减轻和时间的推移,肝脏储备功能改善,纤维化消退,门静脉压力下降,将 ACLF 恢复定义为肝功能衰竭症候群中关键指标逆转,即 TBil 降至5mg/dl以下,凝血紊乱逆转至 INR 低于1.5,无肝性脑病伴或不伴腹水消退,患者症状逆转的中位数时间为30d;同样与本研究结果相似。欧洲 CANONIC 研究[5]利用住院期间患者 ACLF 等级的变化来定义疾病转归;该研究在患者诊断48h内、3~7d内、8~28d计算 CLIF-C ACLFs 评分,根据分级不同时间点分级的变化,将病程变化分为改善、恶化、稳定、波动过程,由 ACLF 初始和最终分级之间的演变可以准确预测 ACLF 患者的短期病死率,与初始分级无关。同样在本研究中,PTA 进行性升高至>40%且 TBil 下降50%患者的12周病死率为0,而 PTA 进行性下降或不升且 TBil 进行性升高或者不降,患者的12周病死率为92.3%。由此可见,病情演变过程能够更准确预测患者预后,但肝衰竭患者病程变化多样,个体差异较大,以及接受治疗时机不一,为了更细化精准地将患者的动态转归进行分型,本研究结合患者 TBil、PTA 动态变化及预后动态变化(4、12周生存情况),将 ACLF 患者病程分为快速进展型、快速恢复型、缓慢进展型、缓慢恢复型、缓慢持续型;以此动态转归分型进行判断预后相关指标分析,不仅可以区分出不良预后患者肝移植的紧迫性,利于合理肝移植资源分配;还可以区分生存患者恢复时间长短,更好地制定分级诊疗策略以及院外随访计划。

 

本研究进一步分析影响患者转归分型的因素,积极寻找影响病情进展的因素,完善各分型临床特点,发现各分型之间基础疾病严重程度、合并真菌感染、合并消化道出血、合并肝性脑病、合并急性肾损伤的分布情况差异有统计学意义。快速进展型、缓慢进展型患者的基础疾病为肝硬化的分别为76.7%、75.0%,而在快速恢复型和缓慢恢复型以肝硬化为基础的 ACFL 患者分别占50.0%、74.4%,缓慢持续型患者中79.3%以肝硬化为基础,其中失代偿期肝硬化占41.4%。显然非肝硬化患者更容易快速恢复,肝硬化基础上的 ACLF 患者死亡风险更高,以往众多研究以表明肝硬化是 ACLF 患者短期预后的独立危险因素[6-8],可以用于肝衰竭预后分层分析。感染是 ACLF 的主要诱发因素之一,同时是主要并发症之一,据国内外报道,肝衰竭并发细菌和真菌的感染率可高达40%~80%[9-11],本研究人群细菌感染率88.5%,真菌感染率10.3%,快速恢复型患者合并细菌感染发生率最低,其他分型差异不明显(P>0.05);高于既往报道结果,本研究评判患者感染的依据为诊疗过程中是否使用抗生素,由于肝衰竭患者感染以条件致病菌居多,起病隐匿,早期临床表现不典型,且病原学阳性率不高,抗生素的使用往往与临床医生诊疗经验有关。在真菌感染方面,病死或肝移植患者,即快速进展型与缓慢进展型患者中比例分别为21.7%、10.4%,在快速恢复型为1.2%,缓慢恢复型及缓慢持续型中比例分别为14%、6.9%,是否合并真菌感染不仅影响患者生存率,并且影响患者的进展速度,延长住院时间。Wang 等[12]分析感染性并发症与 HBV-ACLF 患者病死率的关系时,发现合并感染(包括细菌和真菌)的患者病死率更高,感染性并发症会加速肝衰竭病程进展,有感染的患者在入院时 TBil 明显高于无感染的患者,且 TBil 在住院期间持续不变或无明显下降。无感染患者入院第1周 TBil 轻度升高,第2~4周或出院时 TBil 稳步下降。同样,感染患者入院时凝血酶原时间(PT)明显高于非感染患者,住院期间维持在较高水平,而非感染患者 PT 逐渐下降。一项以欧洲肝病学会(European Association For The Study Of The Liver,EASL)标准诊断 ACLF 患者为研究对象的研究[13]结果表明,264例 ACLF 患者中,14.7%确诊合并真菌感染,这部分患者病死率更高。尽早及时控制感染,不仅可以改善 ACLF 预后,还可以缩短病程,减少卫生经济负担。

 

此外,在各分型 ACLF 中,差异明显的并发症还包括消化道出血、肝性脑病、急性肾损伤;4周病死或肝移植的患者,即快速进展型患者中合并上消化道出血、肝性脑病、急性肾损伤的比例均最高,分别为16.7%、33.3%、33.3%;很多用于判断ACLF预后的评分如 ARRC[2]、COSSH-ACLF[14]、CLIF-SOFA[15]、MELD[16]中包含了肝性脑病、急性肾损伤相关指标,此外,很多研究表明肝性脑病及其动态变化过程均是 ACLF 患者预后的独立危险因素[17-18]。相比预测模型中包含的肌酐指标,急性肾损伤本身是一种肌酐动态变化的体现,更能准确反映肾功能,更好地区分不良预后[19]。消化道出血是 ACLF 患者常见的发病诱因,但有研究表明消化道出血本身并不会显著提高 ACLF 死亡风险[20],消化道出血患者中合并急性肾损伤概率增加,进而影响不良结局的发生[21]

 

本研究也存在一定缺陷,本研究纳入的患者在入院时有可能处于不同的疾病进展阶段,对疾病转归分型有一定影响;需要进一步设计前瞻性研究,对不同转归分型进行更细致精准的描述,更好区分患者预后类型,以供临床医生借鉴。

 

总之,本研究提出了 ACLF 转归动态分型概念,结合了肝衰竭过程中主要指标的动态变化及预后动态变化情况,不仅区分了不同时间范围内疾病转归(生存、病死或肝移植),还涵盖了病程动态发展过程(PTA/TBil 变化趋势);比较各分型的临床特点,利于临床医生合理制定诊疗方案,优化医疗资源利用。

 

 

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