慢加急性肝衰竭分型新理论：

基于临床转归的动态分型新标准

目的

分析慢加急性肝衰竭（ACLF）的疾病进程特点，探索新型判断慢加急性肝衰竭预后的分型标准，为制定更为精准化的治疗方案提供依据。

方法 

纳入两所三甲医院确诊 ACLF 患者388例，收集患者人口学特征、临床检查信息、诊疗经过等信息，收集自诊断 ACLF 起第1、3、7、14、21、28d和第12周或好转出院前、肝移植或病死前24h的实验室检查数据，根据患者凝血酶原活动度（PTA）变化趋势，将其在4周内以及12周内的变化情况分为：升高至＞40%，升高但仍≤40%，进行性下降或持续不升；而总胆红素（TBil）变化趋势分为：下降程度≥50%，下降程度<50%，进行性升高或者持续不降；筛选符合动态分型要求的患者，综合每个患者在第4、12周 PTA、TBil 变化趋势以及其预后情况，制定转归动态分型，采用χ²检验分析各分型 ACLF 患者临床特点。

结果 

经过筛选，共262例患者入组，在病程第4周，有45%的患者PTA升高至＞40%，40.8%的患者 TBil 下降50%，病程进展至12周时，累计有65.3%患者 PTA 升高至＞40%，63.4%患者 TBil 下降50%；结合患者在第4、12周的预后情况，将患者病情演变过程分成5种类型：A型：快速进展型60例（22.9%）；B型：快速恢复型82例（31.3%）；C型：缓慢进展型48例（18.3%）；D型：缓慢恢复型43例（16.4%）；E型：缓慢持续型29例（11.1%）。快速进展型患者中合并上消化道出血、肝性脑病、急性肾损伤的比例分别为16.7%、33.3%、33.3%；而上述并发症在快速恢复型中仅占3.7%、7.3%、12.2%，χ²值分别为14.411、20.060、12.140，P值均<0.05，差异均有统计学意义。真菌感染率在病死或肝移植患者（即快速进展型与缓慢进展型患者）中分别为21.7%、10.4%，在快速恢复型、缓慢恢复型和缓慢持续型患者中分别为1.2%、14%、6.9%，快速进展型与快速恢复型之间差异有统计学意义，χ²=18.925，P<0.05。

结论 

ACLF 患者的病情发展过程可分为快速进展型、快速恢复型、缓慢进展型、缓慢恢复型、缓慢持续型，肝病基础、伴有真菌感染、消化道出血、肝性脑病、急性肾损伤均可影响 ACLF 病情发展。

本研究回顾性收集了2015年1月至2019年6月首都医科大学附属北京佑安医院和天津市第三中心医院收治的ACLF患者388例。参照《肝衰竭诊治指南（2018年版）》^[1]慢加急性（或亚急性）肝衰竭诊断标准以及APASL关于ACLF诊断标准^[3]，本研究中患者的纳入标准：在慢性肝病基础，由各种急性诱因下发生的肝功能衰竭，表现为黄疸[血清总胆红素（TBil）≥5mg/dl或85μmol/L]、凝血功能障碍[凝血酶原活动度（PTA）＜40%]。排除标准：合并肝癌或其他恶性肿瘤；存在严重的肝外器官基础疾病：严重慢性阻塞性肺部合并呼吸衰竭、严重的冠心病合并心力衰竭、糖尿病出现严重并发症、慢性肾病肾功能衰竭期。

收集入选患者的人口学特征、临床检查信息、诊疗经过等信息，主要包括患者性别、年龄、合并慢性病（2型糖尿病、高血压）以及病程中并发症情况（包括合并细菌感染、真菌感染、上消化道出血、急性肾损伤、肝性脑病）；收集自诊断 ACLF 起第1、3、7、14、21、28d和第12周或好转出院前、肝移植或病死前24h的实验室检查数据，包括肝功能、凝血功能、电解质以及感染相关指标（白细胞计数、降钙素原、C反应蛋白等）；以及血氨、甲胎蛋白等检查结果。并计算患者在各时间点的终末期肝病 MELD 评分的得分。

对于出院患者，根据患者登记的联系方式进行电话随访，或者门诊/住院随访，详细记录患者院外实验室检查结果，记录患者肝移植、死亡的具体时间。

采用 SPSS 22.0软件对数据进行统计分析，正态分布连续变量采用均数 ±标准差（x bar±s）表示，非正态分布连续变量采用中位数（四分位数间距）表示，分类变量采用频数（构成比或率）表示；依据患者 PTA、TBil 以及预后情况，将患者进行归类分组，分类变量组间比较采用χ²检验，多组间两两比较采用 Bonferroni 校正法进行校正；P<0.05为差异有统计学意义。

根据入选标准及排除标准，在随访期间共纳入388例 ACLF 患者，经过随访，排除随访时间少于12周的患者，同时根据检查结果无法判断病情动态变化的患者也被排除，经过筛选，共入组262例 ACLF 患者，具体筛选流程见图1。

本研究中262例 ACLF 患者的既往基础肝病中，乙型肝炎患者139例（53.1%）、酒精性肝病患者60例（22.9%）、自身免疫性肝病19例（7.3%）、乙型肝炎+酒精性肝病10例（3.8%），及丙型肝炎、丙型肝炎+酒精性肝病共34例（13.0%）。在发病诱因方面，其中146例（55.7%）诱因不详或无明确诱因；其次是感染41例（15.6%），乙型肝炎再激活26例（9.9%），药物和毒物19例（7.3%），上消化道出血18例（6.9%），大量饮酒10例（3.8%），戊型肝炎2例（0.8%）。患者年龄为（50.1±12.2）岁，男性共198例（75.6%）。

按照不同慢性肝病基础，将患者基础肝病严重程度分为：1型在慢性非肝硬化肝病基础上发生的慢加急性肝衰竭；2型在代偿期肝硬化基础上发生的慢加急性肝衰竭；3型在失代偿期肝硬化基础上发生的慢加急性肝衰竭。该入组人群中1型患者有84例（32.1%），2型患者110例（42.0%），3型患者68例（26.0%）；其他相关指标详见表1。

根据患者PTA变化趋势，将其在4周内以及12周内的变化情况分为：升高至＞40%，升高但仍≤40%，进行性下降或持续不升；而 TBil 变化趋势分为：下降程度≥50%，下降程度<50%，进行性升高或者不降；在病情进展至第4周时，有118例（45.0%）患者 PTA 升高至≥40%，107例（40.8%）TBil 下降程度≥50%；4周时存活202例（77.1%）、病死53例（20.2%）、肝移植7例（2.7%）。去除4周内病死或肝移植、以及在4周时完全恢复的患者（PTA＞40%且TBil下降程度≥峰值50%的患者），有120例患者继续随访至12周。随访期间，共53例/120例（44.2%）PTA 升高至＞40%，累计有171例/262例（65.3%）PTA 升高至＞40%；59例/120例（49.2%）TBil 下降程度≥50%，累计有166例/262例（63.4%）TBil 下降程度≥50%；在12周时所有患者中生存154例（58.8%）、病死96例（36.6%）、肝移植12例（4.6%），见表2。

综合每个患者在第4、12周 PTA、TBil 变化趋势，以及其预后情况，将患者病情演变过程分成5种类型：A型：快速进展型60例（22.9%）；B型：快速恢复型82例（31.3%）；C型：缓慢进展型48例（18.3%）；D型：缓慢恢复型43例（16.4%）；E型：缓慢持续型29例（11.1%），具体分型的定义见表3。

快速进展型、缓慢进展型以及缓慢恢复型的 ACLF 患者的基础肝病严重程度均以代偿期肝硬化为主，分别占41.7%、47.9%、58.1%，快速恢复型 ACLF 患者中50%是在非肝硬化基础上发生，缓慢持续型患者中以失代偿期肝硬化基础上发生为主，占41.4%。分型之间基础疾病严重程度分布情况差异有统计学意义（ P = 0.001），各分型间合并高血压、糖尿病比例分布未见统计学差异，但可以看出合并慢性病的患者快速进展型 ACLF 比例相对较高；在并发症方面，快速恢复型患者合并细菌感染发生率最低，其他分型差异不明显（P>0.05）；但在真菌感染方面，快速进展型与缓慢进展型患者中比例较高，分别为21.7%、10.4%，在快速恢复型比例最低（1.2%），缓慢恢复型及缓慢持续型中比例分别为14%、6.9%。此外，快速进展型患者中合并上消化道出血、肝性脑病、急性肾损伤的比例分别为16.7%、33.3%、33.3%；而上述并发症在快速恢复型中仅占3.7%、7.3%、12.2%；χ²值分别为14.411、20.060、12.140，差异有统计学意义，见表4。

慢加急性肝衰竭是临床常见的严重肝病症候群，多年来国内外学者对肝衰竭的定义、分类、分型、诊断和治疗、预后判断等问题不断进行探索，肝衰竭是动态连续演变的过程，有学者^[4]将肝衰竭的发生发展过程分为4个时相：重症倾向期、上升期、平台期和恢复期，但在临床实际中各分期的时间可长短不一，且并不是每个患者均会有典型的分期表现。

本研究分析了 ACLF 患者病程进展过程中关键指标 TBil 以及 PTA 的动态变化，以 PTA 恢复至40%以上、TBil下降程度至峰值的50%为临界点，PTA 和 TBil 同时达标视为病情恢复，发现在病程第4周，有45%的患者 PTA 升高至＞40%，40.8%的患者 TBil 下降50%，病程进展至12周时，累计有65.3%患者 PTA 升高至＞40%，63.4%患者 TBil 下降50%；在更新的亚太肝病研究学会（Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL）慢加急性肝衰竭^[3]共识建议中指出生存时间超过90d的 ACLF 患者中，约70%的患者病情逐渐恢复，凝血指标先于 TBil 恢复正常，与本研究结果相一致。此外，共识还强调了 ACLF 是具有可逆性的临床综合征，随着急性损伤的减轻和时间的推移，肝脏储备功能改善，纤维化消退，门静脉压力下降，将 ACLF 恢复定义为肝功能衰竭症候群中关键指标逆转，即 TBil 降至5mg/dl以下，凝血紊乱逆转至 INR 低于1.5，无肝性脑病伴或不伴腹水消退，患者症状逆转的中位数时间为30d；同样与本研究结果相似。欧洲 CANONIC 研究^[5]利用住院期间患者 ACLF 等级的变化来定义疾病转归；该研究在患者诊断48h内、3～7d内、8～28d计算 CLIF-C ACLFs 评分，根据分级不同时间点分级的变化，将病程变化分为改善、恶化、稳定、波动过程，由 ACLF 初始和最终分级之间的演变可以准确预测 ACLF 患者的短期病死率，与初始分级无关。同样在本研究中，PTA 进行性升高至＞40%且 TBil 下降50%患者的12周病死率为0，而 PTA 进行性下降或不升且 TBil 进行性升高或者不降，患者的12周病死率为92.3%。由此可见，病情演变过程能够更准确预测患者预后，但肝衰竭患者病程变化多样，个体差异较大，以及接受治疗时机不一，为了更细化精准地将患者的动态转归进行分型，本研究结合患者 TBil、PTA 动态变化及预后动态变化（4、12周生存情况），将 ACLF 患者病程分为快速进展型、快速恢复型、缓慢进展型、缓慢恢复型、缓慢持续型；以此动态转归分型进行判断预后相关指标分析，不仅可以区分出不良预后患者肝移植的紧迫性，利于合理肝移植资源分配；还可以区分生存患者恢复时间长短，更好地制定分级诊疗策略以及院外随访计划。

本研究进一步分析影响患者转归分型的因素，积极寻找影响病情进展的因素，完善各分型临床特点，发现各分型之间基础疾病严重程度、合并真菌感染、合并消化道出血、合并肝性脑病、合并急性肾损伤的分布情况差异有统计学意义。快速进展型、缓慢进展型患者的基础疾病为肝硬化的分别为76.7%、75.0%，而在快速恢复型和缓慢恢复型以肝硬化为基础的 ACFL 患者分别占50.0%、74.4%，缓慢持续型患者中79.3%以肝硬化为基础，其中失代偿期肝硬化占41.4%。显然非肝硬化患者更容易快速恢复，肝硬化基础上的 ACLF 患者死亡风险更高，以往众多研究以表明肝硬化是 ACLF 患者短期预后的独立危险因素^[6-8]，可以用于肝衰竭预后分层分析。感染是 ACLF 的主要诱发因素之一，同时是主要并发症之一，据国内外报道，肝衰竭并发细菌和真菌的感染率可高达40%～80%^[9-11]，本研究人群细菌感染率88.5%，真菌感染率10.3%，快速恢复型患者合并细菌感染发生率最低，其他分型差异不明显（P>0.05）；高于既往报道结果，本研究评判患者感染的依据为诊疗过程中是否使用抗生素，由于肝衰竭患者感染以条件致病菌居多，起病隐匿，早期临床表现不典型，且病原学阳性率不高，抗生素的使用往往与临床医生诊疗经验有关。在真菌感染方面，病死或肝移植患者，即快速进展型与缓慢进展型患者中比例分别为21.7%、10.4%，在快速恢复型为1.2%，缓慢恢复型及缓慢持续型中比例分别为14%、6.9%，是否合并真菌感染不仅影响患者生存率，并且影响患者的进展速度，延长住院时间。Wang 等^[12]分析感染性并发症与 HBV-ACLF 患者病死率的关系时，发现合并感染（包括细菌和真菌）的患者病死率更高，感染性并发症会加速肝衰竭病程进展，有感染的患者在入院时 TBil 明显高于无感染的患者，且 TBil 在住院期间持续不变或无明显下降。无感染患者入院第1周 TBil 轻度升高，第2～4周或出院时 TBil 稳步下降。同样，感染患者入院时凝血酶原时间（PT）明显高于非感染患者，住院期间维持在较高水平，而非感染患者 PT 逐渐下降。一项以欧洲肝病学会（European Association For The Study Of The Liver，EASL）标准诊断 ACLF 患者为研究对象的研究^[13]结果表明，264例 ACLF 患者中，14.7%确诊合并真菌感染，这部分患者病死率更高。尽早及时控制感染，不仅可以改善 ACLF 预后，还可以缩短病程，减少卫生经济负担。

此外，在各分型 ACLF 中，差异明显的并发症还包括消化道出血、肝性脑病、急性肾损伤；4周病死或肝移植的患者，即快速进展型患者中合并上消化道出血、肝性脑病、急性肾损伤的比例均最高，分别为16.7%、33.3%、33.3%；很多用于判断ACLF预后的评分如 ARRC^[2]、COSSH-ACLF^[14]、CLIF-SOFA^[15]、MELD^[16]中包含了肝性脑病、急性肾损伤相关指标，此外，很多研究表明肝性脑病及其动态变化过程均是 ACLF 患者预后的独立危险因素^[17-18]。相比预测模型中包含的肌酐指标，急性肾损伤本身是一种肌酐动态变化的体现，更能准确反映肾功能，更好地区分不良预后^[19]。消化道出血是 ACLF 患者常见的发病诱因，但有研究表明消化道出血本身并不会显著提高 ACLF 死亡风险^[20]，消化道出血患者中合并急性肾损伤概率增加，进而影响不良结局的发生^[21]。

本研究也存在一定缺陷，本研究纳入的患者在入院时有可能处于不同的疾病进展阶段，对疾病转归分型有一定影响；需要进一步设计前瞻性研究，对不同转归分型进行更细致精准的描述，更好区分患者预后类型，以供临床医生借鉴。

总之，本研究提出了 ACLF 转归动态分型概念，结合了肝衰竭过程中主要指标的动态变化及预后动态变化情况，不仅区分了不同时间范围内疾病转归（生存、病死或肝移植），还涵盖了病程动态发展过程（PTA/TBil 变化趋势）；比较各分型的临床特点，利于临床医生合理制定诊疗方案，优化医疗资源利用。