乙肝抗病毒是治疗的关键,但治疗从来就不是一蹴而就的,而是在坚持中逐渐获得阶梯式的进步,最终实现治疗目标。无论是干扰素还是核苷(酸)类药物,都是一个漫长的治疗过程,尤其是核苷(酸)类药物没有固定疗程,少则3年、5年,长则8年、10年,甚至终身用药。但无论如何,只要治疗就会有效果,每向上一个阶梯都是一个进步,希望总是在坚持中实现。
第一阶梯便是通过抗病毒治疗稳定肝功能,改善肝脏的组织学,减轻肝脏炎症反应,这是最基本的治疗要求,是基础的胜利之光。如果单纯保肝降酶、利胆治疗,但不抗病毒治疗,虽在短时间内也可改善肝功能,但绝非长久之计,肝脏炎症容易反复。在肝脏的反复炎症中会不断有纤维化形成,纤维化多了破坏了肝脏的正常结构便形成了肝硬化。肝纤维化和肝硬化的发病机制是一样的,从肝纤维化到肝硬化就是一个从量变到质变的过程。
另外,肝细胞的变性坏死,需要再生,在肝细胞再生的过程中难免会出现细胞的异常分化,这就是异型增生,异型增生的风险就是发生肝细胞癌。所以,稳定肝功能,改善组织学,防止肝硬化,降低肝癌的发生这便是抗病毒的重要性之所在。
第二阶梯是长期有效地控制病毒复制,使病毒低于可检测水平以下,以此降低由病毒介导的免疫反应。目前推荐一线的核苷(酸)类药物,恩替卡韦、替诺福韦等均有强效的抗病毒作用,在服用2~3个月后,95%以上的患者血清乙肝病毒脱氧核糖核酸(Hepatitis B virus-Deoxyribonucleic acid,HBV-DNA)可低于1000copes/ml 的检测下限。聚乙二醇干扰素抗病毒作用缓慢但持久,研究表明经48~52周的治疗有25%~40%的患者可获得持续的病毒学应答(sustained virological response,SVR)。SVR是指,在干扰素停药后24周,患者的肝功正常,血清HBV-DNA仍低于1000copes/ml 的检测下限。
随着检测技术的进步,对于HBV-DNA检测,目前国际上推荐的是超高敏检测法,最低检测下限为20IU/ml,使得HBV-DNA的检测更加精准,也为抗病毒治疗提出了更高的要求。采用超高敏技术检测发现,原先HBV-DNA低于1000copes/ml检测水平的患者仍可检测到少量HBV-DNA,其值超过20IU/ml但低于2000 IU/ml,因而衍生出了“低病毒血症”这样一个新概念。这表明抗病毒治疗的长期性、艰巨性和复杂性,患者需有耐心和信心。
第三阶梯
开拓阳光之新路
对于e抗原阳性的乙肝患者来说,需要有第三阶梯的进步,即“大三阳”变成“小三阳”,医学上称之为e抗原/e抗体血清转换,这是e抗原阳性患者抗病毒治疗的目标之一,也是走向“临床治愈”的必由之路。e抗原/e抗体的血清转换表明病情得到进一步的有效控制,传染性大幅降低。
乙肝五项指标的检测分定性和定量,为了更好地评价疗效,我们常需定量检测。定量检测又分半定量和全定量。半定量检测以S/CO比值(COI)为单位,<1 为阴性,≥1 为阳性。全定量检测法,单位是PEI U/ml,PEI是德国Paul-Ehrlich Institute(Paul-Ehrlich研究所) 的英文缩写,国际上认可这一医疗机构所设定的标准曲线,故以此为通用的检测单位。
第四阶梯
第四阶梯是乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阴转,或同时出现表面抗体阳转。HBsAg转阴这是临床治愈的标志,说明病毒得到彻底根治,这是所有乙肝患者钟情向往的目标。但获得临床治愈是有条件的,不可盲目追求。临床治愈主要见于一些优势人群,优势人群有如下特点:在长期抗病毒治疗中,用超高敏检测法HBV-DNA在可检测水平以下,在治疗中HBsAg下降幅度较大并<1500 IU/ml, HBeAg阴性。对优势人群,进行强化治疗或优化组合治疗可促进患者的临床治愈。
接受聚乙二醇干扰素治疗的优势人群,可在原计划疗程的基础上延长疗程至2~3年,或更长时间。
接受核苷(酸)类药物治疗的优势人群,可采取“换用”或“加用”聚乙二醇干扰素的策略。“换用”和“加用”两种治疗策略都可提高患者的临床治愈率。“换用”策略可实现持续HBsAg阴转并有助于核苷类药物安全停药,但“换用” 策略可能出现病毒学复发,在治疗中应密切监测,随时调整治疗。目前临床应用较多的是“加用”策略,“加用”策略相对来说更为安全、稳妥。干扰素的使用应注意排除禁忌证,观察不良反应。
[7] Zhang Q, Peng H, Liu X, et al. Chronic hepatitis B infection with low level viremia correlates with the progression of the liver disease. J Clin Transl Hepatol, 2021, 9(6):850-859.
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