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李荣宽教授：肝衰竭前期预警及诊断

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日期：2024-02-29

肝衰竭概念

肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。

基于病史、起病特点及病情进展速度，我国将肝衰竭分为四类：急性肝衰竭(ALF)、亚急性肝衰竭(SALF)、慢加急性肝衰竭(ACLF)和慢性肝衰竭(CLF)。

ACLF临床常见，一旦发生，病情会迅速恶化，导致多器官功能障碍或衰竭，28 天和90天的生存率分别为67%和49%^【1-2】。

不同地区对ACLF认识的差异

不同地区对ACLF的认识是有差异的，各个标准纳入人群不一。亚太肝脏研究协会(APASL)是将慢性肝病代偿期肝硬化作为纳入人群，欧洲肝病学会(EASL-CLIF)将代偿期和失代偿期肝硬化作为纳入人群，北美终末期肝病联盟(NACSELD)则将失代偿期肝硬化作为纳入人群。

对ACLF严重程度的评价也不一样，APASL侧重于胆红素和凝血功能障碍，EASL-CLIF侧重于肝内和肝外器官衰竭，NACSELD侧重于肝外器官衰竭。我国最新的ACLF标准是在慢性肝病基础上，由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征，可合并包括肝性脑病、腹水、电解质紊乱、感染、肝肾综合征、肝肺综合征等并发症，以及肝外器官功能衰竭。患者黄疸迅速加深，血清Tbil≥10ULN或每天上升≥17.1µmol/L；有出血表现，PTA≤40％(或INR≥1.5)^【3】。

不同ACLF诊断标准的预后不同

APASL标准ACLF患者90天生存率86.9%(A)，CMA标准ACLF患者90天生存率74.7%(B)，EASL-CLIF标准ACLF患者90天生存率40.7%(C)^【4】，见图一。

图一

肝衰竭前存在“黄金窗口期”

黄金窗口期被认为是发病最初1周的时间。该时期是从肝脏急性损伤到免疫麻痹，再到脓毒症的发展关键时期，在这个窗口期进行预防SIRS、调节免疫等阻止病情进展治疗可以改善预后^【5】。

肝衰竭前期诊断标准

国内各个教授团队均对肝衰竭前期诊断标准进行了探索，目前采用的是2018版《肝衰竭诊治指南》，主要包括三个方面：

①极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；

②ALT和/或AST大幅升高，黄疸进行性加深(85.5μmol/L≤TBil＜171μmol/L)或每日上升≥17.1μmol/L；

③有出血倾向，40%＜PTA≤50%(PT INR＜1.5)。

肝衰竭前期可进行预警研究

对肝衰竭前期进行病因及诱因方面的研究发现，患者依从性差、不规范使用或随意停用抗病毒药物、感染等因素均容易诱发ACLF，需要加以重视。HBV再激活或病毒变异可导致肝功能急剧恶化，许多研究表明：HBV前C区/基本核心启动子(BCP)区变异可诱发ACLF，并且是独立预测ACLF发生的危险因素^【6-7】。

急性肝衰竭的机制

肝损伤导致ALF的机制可归纳为两类：首先，病原体或有毒物质直接损害细胞器或触发细胞级联通路，扰乱细胞内稳态。其次，免疫反应(包括先天性和适应性)最终汇聚在肝细胞死亡途径上，包括凋亡、自噬、坏死和坏死(也称为程序性坏死)，导致免疫介导的肝损伤^【8】，见图二。

图二

炎症相关指标

高速泳动族蛋白1(HMGB l)：是一种单核细胞衍生的迟效炎症介质，在休克、组织损伤和内毒素诱导等条件下释放。有学者对比健康人、肝硬化、慢性肝炎、急性肝炎、暴发性肝炎患者的血浆及肝脏组织，证实ALF患者的血浆HMGB1水平明显升高，而肝组织HMGB1水平显著低于健康人。推测肝损伤发生时，HMGB1很可能是从损伤的肝组织中释放的^【9】。

纤维蛋白原样蛋白2(FGL2)：主要表达于活化的巨噬细胞、内皮细胞和淋巴细胞表面，它能直接激活凝血级联反应，促进微循环紊乱和局部炎症。对比观察hFGL2在重型肝炎、慢性肝炎、肝硬化患者肝组织和外周血单核细胞中的表达情况，发现只有重型肝炎患者的hFGL2高表达，并且其表达水平与血清总胆红素水平呈正相关，推测hFGL2的表达是肝衰竭独特标志物^【10】。

免疫反应相关指标

调节性T细胞(Treg)/辅助性T细胞17(Th17)比值：Treg细胞和Th17细胞在细胞分化上相互拮抗，Th17细胞分泌IL-17通过诱导趋化因子介导中性粒细胞向肝脏募集，导致肝脏慢性炎症；Treg细胞可阻止由Th17引起的过度免疫应答，减轻肝脏炎性反应。有相关学者在18例HBV-ACLF患者，其Treg/Th17比值从发病时到高峰期呈下降趋势，然后升高；在发病时，死亡组患者的Treg/Th17水平明显低于幸存组，且死亡组Treg/Th17比值保持较低水平，显示Treg/Th17比值与ACLF患者病情严重程度及预后密切相关^【11】。

氧化应激相关指标

晚期氧化蛋白产物(AOPP)：由ROS攻击的血浆蛋白形成的氧化修饰产物，会诱导产生更多的ROS，还会诱导大量促炎细胞因子的合成，特别是大量分泌TNFα，导致肝细胞损伤和凋亡。韩涛教授团队的研究检测了50名ACLF、30名代偿性肝硬化、30名慢乙肝、50名健康对照者的AOPP水平，发现ACLF患者血浆AOPP水平明显高于慢乙肝和肝硬化患者。AOPP适用于监测ACLF患者的氧化应激水平，动态监测ACLF患者的AOPP对ACLF的早期预警有一定意义^【12】。

肝细胞再生相关指标

胸腺素β4：广泛分布于人体组织，具有多种生物活性，参与多种生理和病理过程，可促进伤口愈合、血管生成、上调肝细胞生长因子的表达，与肝脏细胞修复密切相关。韩涛教授团队研究纳入30例HBV-ACLF、31例HBV-CLF、30例HBV-LC、32例CHB患者、30例健康对照者，结果发现，乙肝肝衰竭患者血清胸腺素β4水平明显降低，且ACLF患者显著低于CLF患者，推测血清胸腺素β4 水平可作为乙型肝炎肝功能衰竭的早期预测指标之一^【13】。

风险预测模型

相关研究回顾性分析了164例慢乙肝急性加重患者的基线特征，寻找进展为ACLF相关的独立危险因素，推导出慢乙肝患者急性加重的预测模型。

AE model：R=-13.323+0.553×log HBV- DNA(copies/mL)+3.631×INR+0.053×age (years)。

对AE模型和MELD评分在预测ACLF发生中的预测价值进行对比，结果显示，AE模型的价值显著高于MELD评分^【14-15】，见图三。

图三

另一研究前瞻性入组1,373例乙肝肝硬化发生急性失代偿或CHB基础上发生严重肝损伤的患者，其中470例入院时诊断为ACLF，其余903例non-ACLF患者中，71例和89例在入院后7天内和28天内进展为ACLF。统计学分析结果显示：TBil、INR、ALT、ferritin是预测7天内ACLF发生的最佳指标^【16】。

对此构建了早诊预警模型：COSSH-onset-ACLFs=0.101×ln(ALT)+0.819×ln(TBil)+2.820×ln(INR)+0.016×ln(ferritin)

图四

对模型进行验证：验证组共565名患者，包括174名ACLF和391名non-ACLF。结果显示：COSSH-onset-ACLFs评分预测7、14、28天ACLF发生的C-index分别为0.928、0.925、0.913，显著高于其他五个评分(CLIF-C ACLF-Ds、MELDs、MELD-Nas、COSSH-ACLFs、CLIF-C ACLFs，p值均<0.001)；并且预测错误改善率明显提升。时间依赖性ROC分析显示，COSSH-onset-ACLFs在各个时间点有最大的AUROC，新评分预测7、14、28天ACLF发生的AUROC分别为0.939、0.939、0.926。

随着对肝衰竭发病机制认识的日益深入，在肝衰竭发生发展过程中异常表达的一些分子指标有可能成为潜在的肝衰竭前期预警指标：晚期糖基化终末产物可溶性受体(sRAGE)和S100A12；CD163和可溶性甘露醇受体(sMR)；M30和M65；肝组织内程序性死之受体(PD-1)；K18/CK18；AFP；肠道微生态等。