谢渭芬：肝硬化腹水诊治争议问题

作者  上海长征医院消化内科  谢渭芬  曾欣

腹水作为肝硬化最常见的临床表现之一，提示肝硬化进入失代偿期，是肝硬化预后不良的重要指标。据统计，出现腹水的肝硬化患者5年病死率高达44％。腹水的处理一直是肝硬化诊治过程中的难点和重点。近年来，美国腹水俱乐部、欧洲肝病协会等均发表了一系列关于腹水的相关指南，在肝硬化腹水患者的利尿方案、大量放腹水、补充白蛋白的价值等方面形成共识，为临床肝硬化腹水的诊治提供了依据，但仍有部分争议问题尚未完全解决。进一步探讨肝硬化处理过程中存在的争议问题，建立规范化、个体化的腹水诊治流程，对改善肝硬化患者生活质量具有重要意义。

1、肝硬化腹水处理中的补钠和限钠问题

目前对于肝硬化患者是否应该限水已形成共识，通常认为，除非血钠水平低于125mm/L，否则无需限制水的摄入。但关于是否应该限钠，长期以来争论不休。支持限钠者认为，钠水潴留是腹水形成的病理生理基础，限钠有利于改善血钠潴留，促进腹水消退；反对者认为限钠并不能延长患者的生存期，反而会进一步加重多数患者已有的食欲减退，可能增加低钠血症的发生率，因此，肝硬化腹水不仅不必限制钠的摄入，甚至应该适当补钠。

迄今为止，大部分研究认为，限钠治疗能改善大约10%～20％肝硬化腹水患者的水钠潴留状态，明显缩短腹水消退时间，减少腹水复发风险，尤其是对于初发型腹水患者的疗效更为显著，因此各种腹水治疗指南或共识意见仍将适度限盐作为腹水治疗的一线方案。但相关研究也指出，120 mmol/d（2700 mg/d)和50 mmol/d(1100mg/d)限钠方案对肝硬化腹水的疗效并无差异；当饮食钠进一步限至22mmol/d（500mg/d)时，营养不良的潜在危险升高，利尿剂诱发的肾功能损害、低钠血症明显增加，因此，过度限钠并不可取。目前推荐适度限钠（80-120mmol/d钠或4.6-6.9g/d盐）并配合利尿剂治疗。普通中国人一天不加盐饮食的含钠量约40-50 mmol（相当于钠1g，或盐2.5g左右），因此，80-120mmol/d的钠摄取量相当于每天烹调食物给予食盐2g或酱油10-15ml。

肝硬化患者常存在稀释性低钠血症，曾有部分学者建议对上述患者给予补钠处理。但通常情况下，肝硬化低钠血症发生缓慢，并无显著症状，患者耐受较好；补充高渗氯化钠溶液导致并发症的风险远远超过低钠血症本身的危害，故而一般无需补钠。若血钠水平低于110 mmol /L或下降过快，可适当补充高渗氯化钠溶液，但补钠不宜过快，24h血钠上上升不应超过12 mmol /L，且应严密监测患者神志、尿量和电解质变化。

2、肝硬化腹水处理中的利尿剂及利水剂应用

利尿剂作为肝硬化腹水的一线治疗方案已成为各方共识。临床常用的利尿剂包括呋塞米（速尿）和螺内酯。由于呋塞米静脉使用的生物利用度并不显著高于口服，而反复静脉用药可迅速降低肾小球滤过率，导致氮质血症，诱发肝肾综合征，因而一般不应常规采用静脉给药。但肝硬化初始治疗选择螺内酯单用还是与呋塞米联合用药存在争议。过去轻中度肝硬化腹水名采用螺内酯单药治疗，联合用药主要用于难治性及复发性腹水。不过近年来多项研究表明，大部分腹水患者最终都需要联合用药；早期采用呋塞米和螺内酯联合用药利尿更快，疗效更佳，更少导致高钾血症，故目前指南推荐轻中度肝硬化腹水患者也可直接采用联合治疗。近年来，托拉塞米和布美他尼等新型利尿剂在临床开始应用，少数研究认为其利尿效果可能优于现有药物，但尚缺乏大规模长期用药的随访结果，值得临床进一步研究。

利水剂曾被认为是肝硬化腹水治疗的新希望。此类药物可选择性促进水排泄，而不影响尿钠排泄，有利于改善患者的稀释性低钠血症。早期曾有研究发现托伐普坦（tolvaptan）、沙他普坦（satavaptan）等多种利水剂可改善患者的腹水和低钠血症，减少大量穿刺放腹水次数，提高生活质量。但近期多项研究表明，利水剂虽然可有效促进水排泄并提高血钠水平，但副作用明显多于利尿剂且由于无法改善肝硬化既有的病理生理基础，其治疗作用难以持续，并不能改善患者远期生存率。由于托伐普坦在长期服用的多囊肾患者中出现了明显肝损害，2013年5月美国食药监局禁止该药用于肝病患者。不过考虑到目前尚缺乏有效治疗严重低钠血症的药物，而我国尚未明确禁止其使用，对于有诱因的严重肝硬化低钠血症，仍可考虑在密切关注肝功能状况下短期使用，一旦低钠血症纠正，应立即换用其他治疗方法。

3、大量放腹水后补充胶体的方案

白蛋白是最为常用的大量放腹水后的扩容剂，鉴于其来源困难，国内外很多学者还一直致力于寻找白蛋白的替代品。但迄今为止，白蛋白仍是疗效及安全性最佳的扩容剂，因此，其在肝硬化腹水治疗中的重要地位尚不能动摇。

各指南均指出，一次性放腹水超过5L后易引起腹腔穿刺术后循环衰竭（post-paracentesis circulatory dysfunction，PPCD），应适当补充白蛋白以减少肾损害和低钠血症的发生。但一次性放腹水小于5L时是否需要补充胶体扩容存在争议；至于大量放腹水后补充白蛋白能否降低患者病死率、延长生存期也无定论。欧洲学者般认为放腹水小于5L时无需补充白蛋白；但我国肝硬化住院患者多数病情较重，一次性放腹水较少超过5L，这些患者是否需要补充白蛋白值得进一步研究。报道大量放腹水后补充白蛋白的剂量5～10g/L，也有研究认为补充白蛋白4g/L与8g/L腹水无明显差别。鉴于白蛋白来源困难，价格昂贵，有必要探讨大量放腹水后补充白蛋白的最适剂量。

4、经颈静脉肝内门体分流术在肝硬化腹水处理中的价值

经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic Porto-systemic stent-shunt，TIPS)可有效降低门静脉压力、促进尿钠排泄、改善肾功能、促进腹水回吸收，主要用于肝硬化难治性腹水的治疗。TIPS控腹水的疗效确切，并可使利尿剂抵抗性腹水转变为利尿剂敏感性腹水。过去，支架阻塞曾是困扰TIPS应用的重要问题，近年来采用的覆聚四氯乙烯膜支架可使支架通畅时间延长1倍以上。

TIPS是否能改善患者生存时间长期以来存在争议。迄今为止，共有5项随机对照研究及多项Meta分析总结了TIPS治疗肝硬化腹水的疗效及安全性，均认为TIPS控制腹水效果良好，不过会显著增加肝性脑病，特别是中重度肝性脑病的发生率，但对于TIPS能否改善生存率结果差异较大，这可能与上述研究选择的适应证人群不一致有关。因此，合理选择TIPS适应证非常重要。现阶段，TIPS不适用于严重肝功能失代偿（血清胆红素>5mg/dl，INR>2或Child-Pugh评分>11，2期以上或慢性肝性脑病）、合并活动性感染、器质性肾病或严重心肺疾患（如心功能射血分数小于60％）的患者。

总之，腹水作为严重影响肝硬化患者生存及生活质量的并发症，其处理仍有许多问题尚未明确，甚至存在争议，均亟待进一步研究。运用循证医学手段，解决其中的难点和争议性问题，科学评价现有治疗方法，建立规范化、个体化诊疗体系，有助于提高肝硬化腹水的诊疗水平，改善患者预后。