2014 年美国肝病研究协会年会：乙肝精彩热点总结

第65届美国肝病研究学会（AASLD）年会于 2014 年 11 月 7 日 -11 日在美国波士顿举行。AASLD 是一个致力于预防和治疗肝脏疾病的科学家和医疗专业人员参加的领导机构，其汇集了肝病领域作出突出贡献的肝病专家。

本次会议上汇报了肝脏疾病诊断和治疗管理方面所取得的最新研究进展。与会肝病专家就大家共同关注的重点肝病问题进行了深入交流探讨，包括新型诊治方案的可行性以及筛查方法的有效性，以确保患者获得最佳预后结局。

Medscape 医学新闻网近期对 2014 年 AASLD 年会上乙肝领域研究精彩亮点进行了报道，现将主要内容编译如下。

1. 美国退伍老兵 HBV 血清学检测率问题

数据显示，美国退伍老兵人群中慢性 HBV 感染率约为美国普通人群感染率的 4 倍之多，而 AASLD 所推荐的对 HBsAg 阳性退伍老兵进行血清学检测，以期对该人群患者进行治疗分层的实施并不理想。

那些进行检测的人能够遵照指南接受治疗者比例也很低，特别是那些乙肝 e 抗原（HBeAg）阴性的个体。这些数据表明，加强专职医疗人员的教育与规范临床诊疗流程，对于提高专职医疗人员遵照 HBV 诊治指南的依从性是十分有必要的。

2. 甲、乙、丙、丁、戊肝的多重 PCR 检测法

目前，核酸检测（NAT）仍然是诊断活跃期病毒感染与病毒血症阶段的金标准。基于定性和定量的聚合酶链式反应（PCR）NAT 法，现已研发应用于 HAV、HBV、HCV、HDV 以及 HEV 的病毒检测。

Kodani 等研发并设计了一款标准化 TaqMan®检测试剂盒（加州卡尔斯巴德 Life Technologies 公司出品），用于同时检测这五种病毒的感染情况。

其检测原理是对个体样本就 HAV-HEV 病毒基因组进行核酸检测，以期在一个多重模式下同时检测五种肝炎病毒的基因组，达到明确诊断的目的。该试剂盒具有监测肝炎发病情况的潜在应用价值，可用于肝炎爆发地区的疾病筛查。

3. HBV 母婴垂直传播问题

当母亲体内病毒载量水平较高以及 HBeAg 阳性时，特别要注意 HBV 母婴垂直传播的问题。由于现有安全性数据有限，妊娠期间使用抗病毒治疗以期降低母体病毒载量问题仍旧是一个难点。而本次 AASLD 年会上分享了几项该领域抗病毒治疗的安全性和有效性数据，吸引了诸多关注。

（1）替诺福韦

Huang 等对整个妊娠期间使用替诺福韦抗病毒治疗进行了研究。结果显示，所有受试者婴儿的脐带血中 HBV DNA 均是阴性，且所有 20-48 周龄大的婴儿其 HBsAg 和 HBV DNA 检测结果也是阴性。受试者对药物的耐受良好，无婴儿患先天性疾病的报道。

Yi 等还对整个妊娠期间替诺福韦用药管理升高的丙氨酸氨基转氨酶（ALT）水平安全性进行了评估。在 28 周龄时，替诺福韦组中没有婴儿 HBsAg 结果阳性，而母亲未接受治疗组中有 6.5％婴儿 HBsAg 结果阳性。

研究人员发现，整个妊娠期间使用替诺福韦治疗对母婴均是安全的。替诺福韦治疗可抑制母体病毒血症，同时控制 ALT 水平至正常范围内，因此有可能降低婴儿免疫预防失败率。

（2）替比夫定

Sheng 等评估了妊娠期使用替比夫定预防 HBV 母婴垂直传播的安全性和有效性。该研究以 4500 多例慢性感染 HBV（免疫耐受期）孕妇作为研究对象。其中，HBsAg 携带率为 6％，67％HBeAg 呈阳性，83％HBV DNA 检测结果阳性。

研究表明，妊娠晚期严重病毒血症慢性感染孕妇使用替比夫定，可安全而有效地预防 HBV 母婴垂直传播。产后 7 月时，对受试者婴儿进行评估时发现，用药组没有婴儿出现 HBV 感染。

4. HBV 感染抗病毒治疗的临床获益

慢性 HBV 感染者停用核苷 / 核苷酸类似物（NA）治疗后，能够获得的持续性免疫应答反应和治疗成功率仍未可知。

（1）替诺福韦

慢性 HBV 感染者接受 NA 或聚乙二醇干扰素治疗后，HBsAg 转阴率相对较低。

Marcellin 等对一项正在开展中的临床试验进行评析。结果显示，替诺福韦与聚乙二醇干扰素联合用药比任意一种单药方案治疗可获得显著更高的 HBsAg 转阴率。

（2）恩替卡韦

临床随机试验研究证实，高度选择性 HBV 感染者使用恩替卡韦治疗安全而有效。

一项美国 HBV 感染者大型队列研究显示，恩替卡韦治疗具有良好耐受性，但是 ALT 正常化比例、HBV DNA 抑制率以及 HBeAg 血清转换率均比之前随机临床试验报告的数据要低。

5. HBV 感染纵向研究血清学特征

HBsAg 血清学转阴后 HBV 呈持续低水平复制状态。

Seto 等使用高敏性 HBsAg 试剂盒对 109 例已呈现 HBsAg 血清学转阴者进行检测评估。结果显示，HBV 感染的“HBsAg 阴性期”时，有较高比例的患者可在血清中检测得到 HBsAg。

未进行抗 -HBs 治疗与血清中更易检测得到 HBsAg 具有相关性。定量检测血清中 HBsAg 可能潜在有助于鉴别隐匿性 HBV 感染和既往 HBV 感染。

6. 长期 NA 巩固治疗效果

根据国际指南规定，停止 NA 治疗前 6~12 个月的巩固治疗可增加持续病毒学应答（SVR）。

Chi 等对 94 例 NA 治疗至少 1 年后停止治疗的患者进行统计分析，结果发现，虽然患者在治疗之初可能是 HBeAg 阳性或 HBeAg 阴性，但是所有患者在中断治疗时均为 HBeAg 阴性，同时也没有检测到 HBV DNA（<200 IU/ mL）。

无论治疗之初 HBeAg 状态为何，有 64％的患者在停止 NA 治疗后 5 年内经历过一次复发。而持续至少 3 年的巩固治疗可降低患者复发率，并且增加 HBsAg 的转阴率。

该项研究结果提示，有必要对现有指南推荐的 6-12 个月的巩固治疗进行适当延长。

7. 长期 NA 治疗下维持低水平的病毒血症

强效 NA 治疗（如替诺福韦）可使病毒维持高度抑制状态、改善肝纤维化，且在现有资料记载内未发现长期随访患者中有病毒耐药者。

甚至在治疗后 5 年，正在接受 NA 治疗者中，仍可发现存在病毒复制维持低水平状态（低于定量检测的下限）。与此相反，不存在低水平的病毒血症与 HBeAg 转阴和血清学转换有关。因此，有必要进一步评价未出现明显耐药时病毒的复制机制。这些数据也为强化病毒抑制提供依据。

8. 降低 HBV 共价闭合环状 DNA 水平

Lai 等报道称，长期 NA 治疗可显著降低 HBV 的共价闭合环状 DNA（cccDNA）水平。虽然在所有患者中仍可检测得到少量肝内 HBV DNA，但有 45% 患者已检测不到 cccDNA。完整的 HBV DNA 可作为能检测得到的肝内 HBV DNA 和 HBsAg 的来源。连续长期 NA 治疗可降低 cccDNA 至不可检测的水平，提示该项指标可作为治疗终点的一个可能标准。

9. 肝细胞肝癌与 HBV

研究发现，HBV 感染抗病毒治疗与肝细胞癌低风险有相关性。

然而，慢性 HBV 感染者进展为肝细胞癌的风险更高些，这说明慢性 HBV 感染者即使在有效抑制病毒复制之后，仍存进展为肝细胞癌的风险性。

同时，HBV 慢性感染者即便接受恩替卡韦治疗，仍存在进展为肝细胞癌的风险，尤其是患者年龄大或已进展为肝硬化时。因此，对感染者进行长期肝细胞患病监测还是十分有必要的。

研究人员建议，患者在开始恩替卡韦治疗后要持续监测肝细胞癌发病情况，如监测血清甲胎蛋白水平的变化，特别是对于老年患者或肝硬化患者人群。

10. HBV 感染的再激活问题

虽然抗病毒预防是化学治疗策略中必不可少的组成部分，但即使对于体内非活跃状态 HBV 携带者而言，现在还没有关于抗病毒药物选择和停药时间的循证共识。目前的指南推荐， HBsAg 阳性的癌症患者以及准备化疗的患者及时进行抢先抗病毒治疗，而与肝脏疾病活动无关。

研究结果表明，接受抗癌治疗（包括利妥昔单抗治疗）的慢性HBV感染者，无论化疗开始前 HBV 的活动性如何，可能需要更长疗程的抢先抗病毒治疗以及接受更为密切地病毒状态检测。

Choi 等还发现，拉米夫定和恩替卡韦用于接受抗癌化疗的慢性 HBV 感染者的抢先抗病毒治疗具有相似的疗效，利妥昔单抗治疗患者可能需要更长期的抢先治疗和密切的病毒学监测。