肝衰竭患者顽固性腹水诊治新进展

肝衰竭是临床常见病、多发病，腹水是肝衰竭肝功能代偿期进展为失代偿期的一个重要标志。临床上就诊的慢性肝衰竭(肝硬化)患者中约10%伴有腹水，新诊断的肝硬化患者在10年内发展为肝衰竭腹水者达50%～70%，其中5%～10%会发展为顽固性腹水，肝衰竭腹水患者发生自发性细菌性腹膜炎可高达67.7%，这无疑大大增加了肝衰竭患者的病死率。在我国，以病毒性肝炎所致的肝衰竭腹水多见，近年来，酒精性肝硬化的发生率也在显著升高。因此，肝衰竭顽固性腹水早期诊断和治疗是改善患者预后，提高生活质量的关键。

一、顽固性腹水的定义、诊断及预后

国际腹水俱乐部对肝衰竭顽固性腹水的定义为经药物治疗后腹水消退不满意或经排放腹水等治疗后用药物不能防止腹水的早期复发者，并分为利尿剂抵抗性腹水和利尿剂难治性腹水。利尿剂抵抗性腹水指由于对限钠和利尿剂无效，腹水不能消除或者治疗后早期复发而不能预防；利尿剂难治性腹水指由于发生利尿剂诱导的并发症而妨碍利尿剂有效剂量的使用，腹水不能被动员或者治疗后早期复发而不能被预防。

腹水的初步评估应包括详细的病史、体格检查、腹部超声、诊断性腹水穿刺和腹水化验。诊断性腹水穿刺在明确病因上是必不可少的，而且有助于排除自发性细菌性腹膜炎。腹水化验包括腹水常规、肝肾功能、电解质、细菌培养、细胞学检查等，其中血清-腹水白蛋白梯度(SAAG)有助于判断门脉高压的存在。SAAG与门静脉压力呈正相关，如果SAAG>1.1 g/dL，则提示门静脉高压存在，若SAAG<1.1 g/dL，则未出现门静脉高压。SAAG诊断门脉高压性腹水的准确率约为97%。在临床上我们可以采用多个指标来辅助诊断门脉高压性腹水。

国际腹水俱乐部指南指出，诊断肝衰竭顽固性腹水必须具备以下4个条件：(1)在限制钠盐饮食(<90 mmol/d)的基础上，强化利尿剂治疗(安体舒通400 mg/d和速尿160 mg/d)至少1周，腹水不消退；(2)无应答：平均体重减少<0.8 kg超过4 d，并且24 h入钠量>尿钠量；(3)早期复发：首次动员4周内再次发生中度或者大量腹水；(4)出现利尿剂诱导的并发症，如肝性脑病、肾损害、低钠血症(血钠<125 mmol/L)、低钾或高钾血症。一旦发展为药物难治性腹水，患者的中位生存期约为6个月。终末期肝病模型(MELD)评分系统可以预测肝衰竭患者的生存率。然而，肝衰竭顽固性腹水患者的其他因素也与其不良预后密切相关，比如低血钠、低尿钠和高Child-Pugh评分，尤其是低钠血症、急性肾损伤，与顽固性腹水各自独立存在，又相互关联。低钠血症和水钠潴留是顽固性腹水和急性肾损伤形成的重要原因，另一方面，顽固性腹水发展过程中会加重低钠血症的程度，急性肾损伤的发生反过来又加重低钠血症和顽固性腹水。所以治疗低钠血症是预防顽固性腹水和急性肾损伤的重要措施。2012年Sersté等学者一项纳入174例肝衰竭顽固性腹水患者的前瞻性研究表明，低钠血症和Child-Pugh评分比MELD评分能更好地预测肝衰竭顽固性腹水的病死率。

二、肝衰竭顽固性腹水的治疗

2.1病因治疗

顽固性腹水是肝衰竭常见症状，护肝治疗可减少顽固性腹水的发生率。我国肝衰竭的主要原因是病毒性肝炎(尤其是乙型病毒性肝炎)，其次是药物及肝毒性物质损伤。Kim等的一项研究表明，乙型肝炎肝衰竭腹水患者接受抗病毒(拉米夫定)治疗组的平均生存期为41.3个月，而无抗病毒治疗组的平均生存期为18.7个月(P＝0.021)，可见抗病毒治疗可提高腹水患者的生存率。核苷类药物抗HBV治疗可以有效降低HBV DNA载量，降低慢加急性肝衰竭的病死率，减少顽固性腹水的发生。在我国，拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定、阿德福韦酯等可有效降低HBV DNA水平，降低肝衰竭的病死率。对于病毒载量高且耐核苷类药物患者，阿德福韦酯必不可少，随着替诺福韦的上市，临床治疗多了一种良好选择。新近研究表明，对于未使用干扰素的丙型肝炎肝硬化患者，应用小分子抗病毒药物(索非布韦，西咪匹韦及达卡他韦)治疗后能明显改善肝功能，血清白蛋白升高(P<0.01)，凝血酶原时间明显改善(P<0.05)，胆红素下降(P<0.01)，胆碱酯酶降低(P<0.01)，在治疗12周和24周后腹水量减少者达39%和22%。对于药物及肝毒性物质所致的肝衰竭患者，及早停用所有致肝损伤物质并使用护肝药物，对急性肝衰竭患者预后有较好帮助。促肝细胞生长素和前列腺素E1、甘草酸、N-乙酰半胱氨酸(NAC)等可以减少肝细胞死亡，促进肝细胞生长，保护肝脏功能。

2.2一般治疗

2.2.1　营养支持

营养干预或许对肝硬化或酒精性肝炎发展而来的肝衰竭症状有一定改善作用。有研究表明，胆固醇摄入过量会增加丙型肝炎肝硬化进展的风险。对于丙型肝炎患者，低脂低热量饮食能改善患者胰岛素抵抗，减轻脂肪及纤维变性。腹水患者要记录24h液体出入量，以便适当限制补液量。对于低蛋白血症(负氮平衡)，要补充白蛋白及凝血因子。对于顽固性腹水患者，纠正水电解质及酸碱平衡、低糖血症、低镁、低氯及低钾血症等也是很有必要的。肝衰竭顽固性腹水常合并有原发性腹膜炎，故应常规化验腹水，如一旦发现感染可能，及时应用抗菌药物。

2.2.2　利尿剂的合理应用

限钠限水和利尿剂应用是顽固性腹水的基础治疗。在临床中，我们发现适度地限钠可以使部分腹水患者达到负钠平衡，但是严格的限钠反而可能发生低渗性脑病等并发症。维持血钠、血氯在正常水平，并没有加剧腹水和水肿，且可改善患者对利尿剂的敏感性，有利于腹水消退。有学者发现，在使用利尿剂基础上不限钠，可以降低肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平，增加肾血流量，从而增加尿钠排泄和改善对利尿剂的敏感性，有利于减少腹水量。这与我们在临床上的应用有一些出入，或许临床可以放宽对于摄钠的限制，但仍需进一步研究。欧洲2010年版《肝硬化腹水、自发性腹膜炎和肝肾综合征临床实践指南》建议：新发腹水患者应先单独使用安体舒通，起始量为100 mg/d，如无应答，每7天增加100 mg，直至最大剂量400 mg/d，若仍无效，则加用呋塞米40 mg/d，逐渐加量至最高剂量160 mg/d。安体舒通和呋塞米的剂量是同比例增加(即100 mg/d和40 mg/d增至400 mg/d和160 mg/d)。复发患者起始就建议联合使用安体舒通和呋塞米。在利尿剂治疗的第一周易发生利尿剂诱导的并发症，故在此期间应经常监测血肌酐、钠、钾浓度，但不需要常规监测尿钠。

2.2.3　托伐普坦的应用

托伐普坦(Tolvaptan)作为全新一代血管加压素Ⅱ受体拮抗剂，与目前使用的利尿剂作用机制完全不同。一般利尿剂是依赖排钠利尿，而托伐普坦只排自由水，不依赖电解质的排出。托伐普坦的排钠与基线钠水平有关，当血钠低于132 mmol/L时，排钠不明显；而当基础血钠高于132 mmol/L时，排钠显著。在使用托伐普坦(3.75～15 mg/d)一周后，低钠血症敏感患者的血清钠浓度显著升高，而24 h尿钠却无明显改变；而血钠浓度正常的患者，血钠浓度无明显改变，24 h尿钠明显增高。对于伴有低蛋白血症的患者，往往对髓袢利尿剂无应答，Sakaida等的一项析因分析结果显示，无论血白蛋白浓度是否正常，托伐普坦均能有效增加尿量。因此托伐普坦能有效改善低蛋白血症、低钠血症患者的腹水症状，提高生活质量。

托伐普坦肝硬化水肿Ⅲ期试验数据结果显示，对于基础利尿剂(安体舒通＋呋塞米)治疗不佳的患者，加用托伐普坦7.5 mg/d，连用7 d，相比较安慰剂组，加用托伐普坦组体重明显下降(P<0.01)，尿量增加(P<0.01)，腹水量减少(P<0.01)，水肿消退(P<0.05)。该研究中基础血钠水平为正常值，安慰剂组在治疗过程中，血钠显著下降(P<0.01)，说明传统治疗会引发并加重低钠血症。托伐普坦组血钠较基线显著增高(P<0.01)，但并没有高钠血症发生。对于已经发生低钠血症的肝硬化腹水，托伐普坦的优势更明显，不仅能有效纠正低钠血症，而且能减轻低钠所致的脑水肿，提高认知能力，改善生活质量。

2.2.4　特利加压素的应用

特利加压素是人工合成的血管加压素类似物，最新研究表明，特利加压素是所有血管加压素受体的激动剂，这或许是特利加压素治疗水钠潴留和低钠血症的重要原因。2011年一项多中心研究显示：相较于常规治疗组[安体舒通(400 mg/d)和呋塞米(160 mg/d)联合血浆白蛋白治疗(<2 g/dL者给予12.5 g，2次/d；>2 g/dL者给予12.5 g/d)]，实验组(在常规治疗基础上加用特利加压素，由0.5 mg/6 h逐步增加到1 mg/6 h)腹水明显减少，用药2周后腹水减少者可达到61.5%，患者的尿钠排泄也明显增加。对利尿剂无效的肝衰竭顽固性腹水，常规治疗加用特利加压素可以有效减少大量放腹水的需求，增加尿量，减小腹围。顽固性腹水患者常伴有低钠血症，低钠血症会增加肝衰竭的发病率和病死率，特利加压素在改善低钠血症，提高血钠浓度上具有显著作用，有研究显示，特利加压素治疗后血钠浓度由平均基础值120 mmol/L升高至131 mmol/L(P<0.01)，而且患者等待肝脏移植期间的生存率高于传统治疗组。

三 、腹腔穿刺放腹水

大量放腹水是临床上治疗肝衰竭腹水的常用方法，也是药物治疗反应差及顽固性腹水首选的治疗方案。大量放腹水能迅速有效地缓解患者的症状，但同时需要补充白蛋白，不然易造成急性肾功能不全、电解质紊乱等不良后果。欧洲指南推荐每放1L腹水输注8g白蛋白，不推荐应用其他血浆扩容剂。最近有研究表明，大量放腹水后补充的白蛋白改为4g/L，也能有效防止循环功能障碍和急性肾损伤等不良后果，并不会增加并发症的发生率，但该结果仍需进一步研究验证。

四、人工肝支持系统

人工肝支持系统(ALSS)在临床上的应用给肝衰竭顽固性腹水的治疗带来新的方向。ALSS通过体外的机械、理化和生物装置，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件，或作为肝移植前的桥接。在临床应用较多的血浆置换(PE)能有效改善乙型肝炎慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)患者的临床症状。一项全国性前瞻性多中心研究显示，250例HBV-ACLF患者经历多次PE治疗后，1个月的生存率达61.6%，总体好转率达56.4%，不管是早期、中期还是终末期HBV-ACLF患者，总胆红素(TBil)、直接胆红素、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)均有明显降低(P<0.05)，终末期患者凝血酶原时间减少(P<0.01)，MELD分值降低(P<0.01)。对于急性肝衰竭患者，一项临床观察研究显示，ALSS治疗后急性肝衰竭患者的心率、平均动脉压、氧合指数、TBil及ALT均有明显改善(P<0.05)，生存率可达62.3%。ALSS可以减少肝衰竭患者体内的毒素积聚，改善内环境，降低肝肾综合征的发生率，改善肾功能，增加尿量，减少腹水。对于药物治疗无效的患者，人工肝是延长生命，提高生活质量的一个希望。

五、TIPS和干细胞肝脏移植

经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)主要是通过降低门静脉高压，改善肾脏功能以及提高对利尿剂的敏感性来控制顽固性腹水。近年有研究比较了腹腔穿刺放液治疗与TIPS治疗的疗效，相比较腹腔穿刺放液组，TIPS组能更好地控制腹水，肝肾综合征、自发性细菌性腹膜炎发生率和腹水再发率，生存时间比腹腔穿刺组平均延长7个月，但是治疗费用更昂贵，肝性脑病发生率更高。有研究报道，使用聚四氟乙烯覆膜支架可以提高支架开放率，对于顽固性腹水的完全应答率达66%，部分应答率达90%。虽然腹水的再发率仍然较高，但是等待移植期间的中位生存率可达84%。而多个荟萃分析显示，TIPS能更好地控制腹水，但是容易诱发肝性脑病，所以TIPS在临床的应用受到一定限制。

肝脏移植被认为是唯一能改善生存率，治疗顽固性腹水的治疗方法。顽固性腹水患者，一旦对常规药物的治疗无应答，部分患者生存期仅为6个月，肝移植将作为这类患者最终治疗方法。但由于肝源缺乏、免疫排斥反应、价格高昂等因素，导致肝移植临床开展仍处于瓶颈期，且肝移植后期并发症多，有5.6%患者会复发顽固性腹水，预后更差。不同于活体肝脏移植，干细胞移植具有治疗时间短、没有免疫排斥反应、风险小、价格相对低廉等特点。干细胞移植患者血清白蛋白升高，凝血酶原时间、INR降低，腹水的发生率、MELD评分及Child-Pugh分级明显降低(P均<0.01)。但干细胞移植能否改善终末期肝病患者的长期生存率仍有待进一步研究。

六、展望

顽固性腹水是肝衰竭常见的症状。治疗肝衰竭可以有效地减少顽固性腹水的发生率。因此病因治疗以及护肝治疗对于肝衰竭的发生及预后有着显著疗效。近年对于托伐普坦和特利加压素在顽固性腹水中的应用是研究的热点，在常规治疗基础上加用托伐普坦或特利加压素的疗效、剂量及安全性尚需要进一步研究。腹腔穿刺大量放腹水＋输注白蛋白仍是我们临床常用的改善腹水症状的手段之一，但减少大量放腹水的并发症发生率及减少白蛋白的用量，降低费用仍需要更多的研究支持。部分药物无效性患者行TIPS和肝移植手术能降低患者的病死率，而干细胞移植因治疗时间短、没有免疫排斥反应、风险小、价格相对低廉等特点，或许会成为未来肝衰竭治疗的方向。对早期腹水患者采取治疗能有效改善症状，提高长期生存率，但是出现并发症，患者的预后会变得很差。因此早期诊断肝衰竭腹水并及时有效地预防，可改善预后，提高生存率和生活质量。