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晚期肝细胞癌的治疗:2018向我看

  • 来源:国际肝病
  • 阅读:
  • 日期:2018-02-02
 

晚期肝细胞癌的治疗:2018向我看

 

 

 

2018年美国临床肿瘤学会消化系统肿瘤学术会议(ASCO-GI)上,来自美国梅奥诊所的Kabir Mody教授和美国纪念斯隆-凯瑟琳癌症中心的Ghassan K. About-Alfa教授撰文展望了2018年晚期肝癌的治疗,摘译整理如下。另外,本刊记者还在ASCO-GI“全球肝细胞癌治疗的新选择专场上,采访了该场会议主席,美国纽约西奈山伊坎医学院的JosepLlovet,请教了他的意见。

 

全球每年的新发肝癌病例数超过了85万,其中约90%是原发肝细胞癌(HCC)。慢性HCVHBV感染是导致HCC的主要原因。由于HCC的诊断和发现常常较晚,因此缺乏有效的治疗手段。最近10年,我们见证了索拉非尼作为晚期HCC系统治疗手段的闪亮登场。现在更是涌现出了很多新的手段。

 

基因组分析

有学者利用癌症基因组图谱TCGA)的数据,使用全外显子组测序和DNA拷贝数分析法分析了363HCC病例,又研究了196HCC病例的DNA甲基化、RNAmicroRNA和蛋白质组表达情况。该分析确定了三种HCC亚型,其中一种亚型的预后极差。

目前发现的HCC潜在治疗靶点(有抑制剂的)包括:Wnt信号通路、MDM4METVEGFAMCL1IDH1TERT。随着对HCC肿瘤环境的了解日增,探索新药的研究数量也有增无减。

 

晚期HCC的一线治疗

多年来索拉非尼一直是晚期HCC的标准治疗方案。去年,乐伐替尼也进入了人们的视线。乐伐替尼为口服多酪氨酸激酶受体抑制剂,靶向VEGFR1-3FGFR1-4PDGFRαKITRET原癌基因。一项II期研究显示乐伐替尼治疗后的中位总生存期(OS)为18.7个月,进展时间为7.4个月,客观缓解率(ORR)为37%,疾病控制率(78%)。

 

乐伐替尼与索拉非尼一线治疗的随机、非劣效性比较、III期研究纳入了954例不能切除的HCC患者。研究显示,乐伐替尼治疗组患者的OS不劣于索拉非尼治疗组,达到了研究的主要终点。不仅如此,乐伐替尼治疗组的无进展生存(PFS)、至进展时间(TTP)和ORR数据更优。研究结果分别为7.4 vs 3.7个月(HR0.66),8.9 vs 3.7个月(HR0.63)以及24vs 9%。

 

晚期HCC的二线治疗

瑞戈非尼

瑞戈非尼也是多激酶抑制剂,已在美国取得晚期HCC二线治疗适应证。在随机、安慰剂对照试验RESORCE研究中,843例索拉非尼治疗进展的晚期HCC患者(Child-Pugh A)被随机分配到瑞戈非尼或安慰剂组,结果显示瑞戈非尼治疗与安慰剂相比可延长患者生存期,中位OS10.6 vs 7.8个月(HR0.63P<0.0001)。酒精相关、HBV感染相关或HCV感染相关等不同病因患者的获益基本一致。中位PFS3.1 vs. 1.5个月,ORR7% vs. 3%(P<0.02),疾病控制率为66% vs. 35%(P<0.0001)。

临床相关的3~4级治疗中出现的事件中,最常见的为高血压(15% vs. 5%),手足皮肤反应(13vs. 1%),疲劳(9% vs. 5%)和腹泻(3% vs. 0%)。

 

C-Met抑制剂tivantinib和卡博替尼(cabozantinib

Tivantinib的安慰剂随机对照III期临床试验METIV-HCC研究纳入了340例索拉非尼经治、高表达c-MetHCC患者。结果显示,tivantinib治疗组和安慰剂组的中位OS分别为8.4个月和9.1个月(HR0.97P0.81),中位PFS分别为2.1个月和2.0个月(HR0.96P0.81)。

 

日本学者开展的JET-HCC研究同样显示,tivantinib二线治疗HCC的临床获益与安慰剂相比没有显著改善,患者的中位PFS分别为2.82.3个月(HR0.72P= 0.065)。中位OS9.98.5个月(HR0.85)。

 

卡博替尼靶向于c-MetVEGFR2RET,与tivantinib不同,其III期临床试验CELESTIAL研究的纳入标准中没有限定c-Met的表达水平。在其II期研究中,41例患者的缓解率为9%,总体疾病控制率为71%,中位OS15.1个月,中位PFS4.4个月。

 

雷莫芦单抗(Ramucirumab

雷莫芦单抗靶向VEGFR2REACH研究中,565例晚期HCC患者随机分配到雷莫卢单抗治疗组或安慰剂对照组,两组的中位OS9.2个月和7.6个月(HR0.87P0.14),差异无统计学意义。但在基线甲胎蛋白(AFP)浓度≥400 ng/mL的预设亚组患者中,治疗组的OS显著延长,中位OS7.8 vs 4.2个月(HR0.67P0.006)。基于此结果,REACH-2研究将研究对象锁定为基线AFP>400 ng/mL、索拉非尼治疗期间或治疗后进展的晚期HCC患者

 

FGFFGFR抑制剂

FGFR4可能促进了肝癌的发生,其表达可见于约50%HCC,已成为潜在的治疗靶标。例如,BLU-554,高度选择性口服FGFR4抑制剂,其I期临床研究纳入了61FGF19免疫组化阳性、既往全身治疗失败的晚期HCC患者,结果显示BLU-554的耐受性良好,有临床活性。除此以外,还有3项评估FGFR抑制剂治疗HCC的研究正在开展,其中两项由生物标志物驱动。

 

免疫治疗

HCCTCGA组织病理学分析显示22%的标本中存在中量或大量淋巴细胞浸润。HCC的免疫微环境特征为包括66个免疫标志物在内的基因表达簇,这些标志物包含不同免疫细胞群的细胞表面标志物。其中就有免疫检查点基因CTLA-4PD-1PD-L1。未发现HBVHCV感染状态与免疫集簇有显著关联,也未发现总生存与免疫集簇有明显关联。一项对肿瘤微环境的细胞免疫组分的分析提示存在向静止的免疫抑制环境的转变。

 

一项评估双重检查点抑制剂(durvalumabtremelimumab)联合应用或单独应用治疗晚期HCC的研究正在开展。该研究的理论根据包括:免疫抑制微环境,抗CTLA-4药物tremelimumabI期临床试验显示其安全性可控,抗肿瘤活性的初步证据,HCC对抗PD-L1治疗应答的证据,以及在其他类型肿瘤中联合应用抗-PD-L1和抗-CTLA-4药物的经验。

 

目前,纳武单抗治疗索拉非尼经治的HCC患者这一适应证的申请已经获得了加速批准。这是基于CheckMate-040研究的结果。该研究为I/II期开放标签、剂量递增和扩展试验,262例伴或不伴HCVHBV感染的晚期HCC患者接受纳武单抗治疗,其安全性可控且有效。剂量扩展阶段患者的ORR20%,剂量递增阶段的ORR15%。无论是否感染HBVHCV,是否为索拉非尼经治,缓解率均相当。并且无论肿瘤细胞上的PD-L1表达情况如何,都可以观察到客观应答。应答中位持续时间为9.9个月,67%的患者持续缓解,中位OS在结果公布时尚未达到。

 

另外,正在开展的CheckMate-459研究将评估纳武单抗在晚期HCC一线治疗中的价值,与索拉非尼进行比较。

 

除纳武单抗外,对比pembrolizumab与最佳支持治疗用于晚期HCC二线治疗的KEYNOTE-240研究也正在开展。

 

Llovet教授:相比过去十年,肝癌领域已经有了可喜的进步。以往我们只有一种靶向治疗药物索拉非尼,可以说选择非常有限,现在我们有了肝癌治疗药物的五朵金花:一线索拉非尼、乐伐替尼;二线纳武单抗、瑞戈非尼和卡博替尼,应该说肝癌的药物治疗已经得到明显优化。

 

这五种药物都是通过特异性地阻碍了一些原癌基因、信号级联反应或沉默免疫系统从而发挥抗肿瘤效应,也就是分子靶向治疗。与传统化疗所用的细胞毒药物不同,分子靶向药物不是杀伤所有的处于增殖分裂期的细胞(也包括了正常的人体细胞),而是有选择地针对某一特殊的靶点,治疗更为精准,疗效和安全性均有所保障。

 

放疗是恶性肿瘤治疗的主要手段之一,但是过去应用的放疗技术及方法对肝癌的疗效不佳,主要的原因是照射野太大而正常肝组织无法耐受根治肿瘤所要达到的辐射剂量,肿瘤细胞还没被杀死肝脏就已经受到了严重的损伤。对于局部放疗在肝癌中的应用价值,目前还处于研究阶段,需要收集更多的数据。不过现在已经有数据证实,3~4 cm单结节病灶的早期HCC患者中,局部放疗很有应用前景

 

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