经颈内静脉肝内门体分流术治疗肝硬化食管胃静脉曲张出血的最适人群和时机

食管胃静脉曲张出血是肝硬化门静脉高压致命性的并发症，约50%患者在诊断肝硬化时存在食管胃静脉曲张（主要为肝功能为Child-Pugh B或C级的患者），12%的食管胃静脉曲张患者1年内发生首次出血，每次出血后6周的病死率为15%～20%。6周内的再出血率为30%～40%，1年的再出血率为60%～70%。

经颈内静脉肝内门体分流术（TIPS）是在X线透视导引下，经颈静脉入路，建立肝内的位于肝静脉及门静脉主要分支之间的人工分流通道，并以金属内支架维持其永久性通畅，达到降低门静脉高压后控制和预防门静脉高压并发症的目的，其相当于侧-侧门体分流术。该技术首先于1969年被提出，后于1988年首次用于治疗门静脉高压患者，迄今已有20余年历史。在TIPS早期，由于入选病例缺乏选择性，TIPS术后的近期病死率偏高。因此，严格掌握TIPS手术适应证、选择合适的患者至关重要，本文就TIPS治疗和预防肝硬化食管胃底静脉曲张的最适人群和时机作一概述。

一、预防首次静脉曲张出血

对轻中度静脉曲张的患者，其发生出血的风险较小，不需要进行预防，长期进行内镜监测即可。而对出血风险较大的重度静脉曲张患者，目前推荐口服非选择性β阻滞剂或内镜套扎进行预防出血。不推荐TIPS作为预防首次出血的治疗措施。

二、急性静脉曲张破裂出血

急性静脉曲张出血的标准治疗措施是血管活性药物（特利加压素或生长抑素及其类似物）联合诊断时的内镜治疗（最好是内镜套扎），以及尽早预防性使用抗生素。大部分患者经过上述治疗，出血能够得到有效控制。但仍有20%～30%的患者经上述治疗后，出血仍然不能控制。早期研究表明，肝静脉压力梯度（HVPG）> 20 mmHg是急性静脉曲张出血治疗失败的重要危险因素。通过降低门静脉压力，一些非选择性β受体阻滞剂，如普萘洛尔、纳多洛尔已经用于预防再出血。但是在急性出血期，这些药物控制出血的效果甚微，并且对于生命体征不平稳的患者甚至是禁忌证。而TIPS通过建立门腔分流道，能够迅速降低门静脉压力。但是早期研究发现，对于药物和内镜无法控制的出血或者反复发生的出血，TIPS的止血率较高（93%～100%），但是其早期病死率仍然没有降低（27%～55%）。后来发现这些药物和内镜治疗失败的患者肝功能较差，对出血的耐受性较差。而每一次出血对其都是一次"打击" ，其发生肝性脑病、低血容量休克、脓毒血症、肾功能失常将显著增加。这些接受救命性TIPS治疗的患者，最终不是死于再出血，而是死于多次出血"打击"后的多器官功能衰竭。见图1。

图1 食管胃底静脉曲张破裂出血的治疗与预防

治疗"治疗失败"最好的办法是预防"治疗失败"的发生。如果早期实施TIPS，控制出血，那么患者死于出血引起的多器官功能的风险将显著降低。2004年，Monescillo等发现对HVPG≥20 mmHg的患者出血后24 h内实施TIPS （而非标准治疗失败后），较药物联合内镜治疗能够显著降低出血控制失败率（12%对比50%）及六周病死率（62%对比35%）。但是，很多中心不能进行HVPG的测量，特别是对于急性静脉曲张的患者早期测量HVPG就更加困难，因此，该研究结果并没有得到广泛应用。随后，西班牙一项研究发现肝功能也是预测急性出血控制失败的重要因素。对于Child-Pugh A级的患者，出血后6周病死率几乎为零，而Child-Pugh C级的患者，6周病死率高达15%～30%。随后，该团队的一项多中心随机对照试验表明，对肝功能Child-Pugh C级或Child-Pugh B级但内镜下有活动性出血的患者，在出血后72 h内行覆膜支架TIPS，与药物联合内镜治疗相比，不仅能降低再出血率（3%对比42%），还能提高患者的生存率（1年生存率：87.5%对比67.3%），并且没有显著增加肝性脑病。之后他们的一项观察性研究证实这个结论。因此，在2015年Baveno VI门静脉高压共识及2015年《英国肝硬化静脉曲张出血防治指南》中已明确提出对于急性曲张静脉出血的高危患者（Child-Pugh B级伴有活动性出血或者Child-Pugh C级< 14分）应尽早行TIPS（出血后72 h内，最好是24 h内）。因其较高的止血成功率及较小的创伤性，对于没有接受早期TIPS治疗且内镜和药物难以控制的急性静脉曲张出血，TIPS仍然是一线"挽救性"治疗措施（图1）。

三、预防再出血

对于急性静脉曲张出血后存活的患者，应当积极给予预防再出血，因为如不给予预防，首次出血后2年内再发出血率高达60%～70%。预防再出血应当尽早开始，一般从出血后第6天开始。目前指南推荐预防再出血的标准治疗措施为非选择性β阻滞剂（NSBB）联合内镜下曲张静脉套扎治疗。而对于标准治疗措施治疗后仍然发生2次或2次以上再出血的患者，推荐覆膜支架TIPS治疗。因为既往的随机对照试验及荟萃分析表明，与内镜联合药物相比，TIPS降低了再出血的发生率但是增加了肝性脑病的发生，两者在改善生存方面无明显差异。

但是值得注意的是，之前的研究大多发表于2002年以前，研究中TIPS手术使用的皆为裸支架。随着覆膜支架的使用，TIPS支架的通畅率已明显提高，肝性脑病没有增加。目前仅有2项应用覆膜支架TIPS预防再出血的多中心随机对照研究结果发表。其中一项研究对比了覆膜支架TIPS与内镜联合药物预防再出血的效果，其结果与之前的研究并没有明显差异。另一项研究对比了小直径（8 mm）覆膜支架TIPS与HVPG指导下的药物和内镜治疗预防再出血的效果，虽然TIPS组再出血率较低，两组患者之间生存仍没有显著差异。因此，在有强有力的证据出现之前，覆膜支架TIPS目前仍然是预防再出血的二线措施（图1）。

值得一提的是，以上两项研究都是纳入非选择性的患者，而没有进行危险分层治疗。鉴于早期TIPS的研究结果，肝功能较差的患者可能从TIPS获益。目前仅有一项研究对比TIPS与药物（NSBB联合硝酸盐类药物）对预防Child-Pugh B/C级患者的效果。然而，该研究中使用的裸支架，对照组也没有应用目前指南推荐的标准治疗措施。因此，这类患者能否从覆膜支架TIPS治疗中获益仍值得进一步研究。

对于预防再出血的患者，严格选择合适手术对象也至关重要。研究表明，年龄> 60岁，Child-Pugh评分> 10分的患者术后肝性脑病发生率较高，MELD评分>18分的患者术后病死率较高。因此，对这些患者实施TIPS术时应当慎重考虑。

四、可以考虑将TIPS作为一线治疗的人群

以下为指南推荐的TIPS时机和适宜人群，除此之外，一些患者可能对标准治疗效果较差，应当积极考虑将TIPS作为一线治疗（表1）。

1．HVPG无应答的患者：

目前指南推荐的预防再出血的标准治疗措施为内镜套扎联合NSBB。NSBB治疗的目标是使HVPG降低至12 mmHg以下，或HVPG已从基线下降至少20%，即HVPG有应答。HVPG应答者再出血显著降低，且明显低于其他措施（药物联合内镜治疗、TIPS术、门体分流手术）治疗下的再出血率。但是在接受NSBB治疗的患者中，应答率仅为40%～50%。而对于HVPG无应答者其再出血率仍然居高不下（46%～65%）。García-Pagán等的一项研究表明，对HVPG无应答者即使联合内镜治疗仍不能降低再出血率。而González等的一项探索性试验表明，TIPS能够显著降低HVPG无应答者的再出血率（19%）。但是该研究的样本量太小（HVPG无应答转行TIPS的人数只有8人），没有设置对照组，TIPS组只有部分患者使用的是覆膜支架。因此，对于HVPG无应答者转行TIPS能否获益需要进一步的前瞻性随机对照试验进行证实。

2．接受NSBB作为一级预防仍然发生出血的患者：

一项观察性研究发现，对接受NSBB作为一级预防仍然发生出血的患者给予标准治疗（内镜套扎联合NSBB）预防再出血，其2年再出血率（48%对比24%，P = 0.01）及病死率（34%对比12%，P = 0.02）明显高于没有接受NSBB作为一级预防发生出血的患者。对接受NSBB作为一级预防仍然发生出血提示这些患者对HVPG的临床无应答，而对HVPG无应答者联合内镜治疗并不能降低再出血率。因此，对这类患者可能应当考虑将TIPS作为一线治疗。

3．NSBB禁忌证的患者：

最近一项荟萃分析比较内镜套扎联合药物（NSBB ±硝酸盐类药物）与单独内镜套扎预防再出血的效果，发现内镜套扎联合药物治疗较单纯内镜套扎治疗显著降低再出血发生率（OR = 0.44；95% CI: 0.28～0.69），并有提高生存率的趋势（OR = 0.58，95% CI：0.33～1.03）。而内镜套扎联合药物治疗较单纯药物治疗，在预防再出血方面，联合治疗与药物单独治疗的差异甚微（OR = 0.76，95% CI：0.58～1.00），而在改善生存方面，药物单独应用似乎更有优势（OR = 1.24，95% CI：0.90~1.70）。提示药物治疗应该是联合治疗的基石。而对NSBB禁忌证的患者，其预防再出血主要依靠内镜治疗，效果可能较差。因此对这类患者，特别是既往行内镜套扎作为一级预防仍然发生出血的患者，可能应该积极考虑TIPS作为一线治疗。

4．合并复发性或顽固性腹水的患者：

对合并顽固性腹水的患者是否使用NSBB，目前尚存在争议。有研究表明NSBB增加了顽固性腹水的患者的病死率。门静脉高压共识中也明确提出，对顽固性腹水的患者应当慎重使用NSBB。而最近在Gastroenterology杂志发表了一篇多中心随机对照研究表明，对于复发性但尚未达到顽固性的腹水患者，早期使用覆膜支架的TIPS延长了患者生存时间。因此，对出血伴有复发性或顽固性腹水的患者应当考虑将TIPS作为一线治疗。

5．合并门静脉血栓的患者：

门静脉血栓在肝硬化患者中患病率为10%～25%，其可显著增加肝硬化患者的静脉曲张急性出血控制失败率，再出血率及六周病死率。对于这部分患者，其治疗不仅要预防再出血，还应当积极开通门静脉。理论上，与内镜联合非选择性β受体阻滞剂+抗凝治疗相比，TIPS治疗的主要优势在于：(1)通过建立门体分流道，达到降低门静脉高压的作用；(2)通过建立门体分流道，应用球囊扩张、血栓抽吸、机械切栓及注入溶栓剂等方法开通门静脉血栓；(3)由于TIPS术后门静脉血流速度显著提高，去除了肝硬化门静脉血栓形成的主要危险因素，因而可以有效预防血栓的复发；（4）由于TIPS手术前门静脉阻塞，肝脏通过增加肝动脉的灌注来代偿减少门静脉灌注，因而TIPS术后肝脏血流动力学变化较小，TIPS术后的肝性脑病将不会明显增加。近来的文献报道TIPS手术成功率可达为75%～100%，门静脉开通率为87%～100%。我中心的一项随机对照试验结果也表明，相比内镜联合NSBB及抗凝治疗，TIPS降低了再出血发生率、增加门静脉开通率，而肝性脑病发生率没有明显差别。因而，出血伴有门静脉血栓的患者，TIPS可能应该考虑作为预防再出血的一线治疗措施。

6．胃底静脉曲张出血的患者：

胃底静脉曲张出血研究目前较少。Lo等的一项纳入72例患者的随机对照试验对比TIPS与内镜下注射组织粘合剂预防胃底静脉曲张再出血的效果。研究显示，虽然两者之间全因再出血发生率相似，但是TIPS治疗组胃底静脉曲张再出血发生率低于内镜治疗组（11%对比38%）。TIPS组肝性脑病发生率较高（26%对比3%），并发症发生率及生存率无明显差异。但是该研究纳入患者中，50%静脉曲张类型是食管胃底静脉曲张1型（GOV1型），而这类患者的治疗应当遵循食管静脉曲张的治疗策略（即内镜套扎联合药物治疗）。2016年美国肝病学会实践指南推荐TIPS作为预防2型食管胃底静脉曲张（GOV2型）和1型孤立的胃静脉曲张（IGV1型）再出血的一线选择，但仍需进一步的研究进行证实。

五、小结与展望

TIPS是治疗肝硬化急性静脉曲张出血和预防再出血的有效措施，对于急性曲张静脉出血的高危患者（Child-Pugh B级伴有活动性出血或者Child-Pugh C级< 14分）应尽早行TIPS。对标准治疗难以控制的急性出血，TIPS也是有效的挽救性治疗。内镜套扎联合NSBB是预防再出血的一线选择，而覆膜支架TIPS是标准治疗失败后的二线选择。对于HVPG无应答、接受NSBB作为一级预防仍然发生出血、NSBB禁忌证、合并复发性或顽固性腹水、合并门静脉血栓、胃底静脉曲张出血的患者，应当考虑将TIPS作为一线预防再出血的措施。