慢性肝脏疾病肝纤维化诊断的新进展

多种慢性肝脏疾病可发展为肝纤维化及肝硬化。明确肝纤维化严重程度有助于指导临床决策、判断预后、评估疗效，因此如何准确地诊断及评价肝纤维化程度成为目前肝脏病学的研究热点。近年来，肝纤维化诊断的进展包括多个国际共识指南颁布、抗病毒治疗后肝纤维化转归评价、非病毒性肝炎肝纤维化诊断的发展、无创诊断新技术的日益更新等。

肝纤维化的诊断方法包括有创和无创诊断两大类。有创诊断方法即肝穿刺活组织检查病理评价，无创诊断包括血清学标志物和瞬时弹性测定(TE)等影像学诊断两大类。近年的进展既包括以APRI为代表的简单实用标志物更广泛的应用“立地”，也包括以TE为代表的新兴技术不断日益更新“顶天”。

一、国际多个肝病相关学会相继颁布无创诊断指南

近3年，欧洲肝病学会和拉丁美洲肝病学会(EASL-ALEH)、亚太肝病学会(APASL)、美国胃肠病学会(AGA)相继更新无创诊断评价指南，对血清学标志物及肝脏弹性测定诊断肝纤维化/肝硬化均给予建议。

2015年EASL-ALEH联合制定的“无创检查评估肝脏疾病严重程度及预后临床指南”中推荐将TE和血清学指标用于病毒性肝炎引起的显著肝纤维化和肝硬化诊断。提出乙型肝炎初治患者诊断路线图，依据ALT的正常或2～5倍的升高，用9kPa和12kPa做为诊断严重肝纤维化/肝硬化的界值。指出在慢性乙型病毒性肝炎中，与血清学指标相比，TE能更好地预测进展期肝纤维化和肝硬化。

2017年APASL提出的“肝纤维化有创和无创评估共识指南”亦推荐可将血清学指标用于诊断或排除显著肝纤维化和肝硬化，且FibroTest和APRI被推荐作为诊断肝硬化的首选血清学指标。同时建议将TE作为显著肝纤维化、肝硬化的初筛评估。

而2017年AGA最新颁布的“弹性成像评估肝纤维化指南”则提出了诊断肝硬化界值慢性乙型肝炎肝硬化为11kFa，慢性丙型肝炎肝硬化为12.5kPa，酒精性肝硬化为12.5kPa，为临床诊断提供了依据。

此外在2015年中国“慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)”和世界卫生组织相关指南中也首次提出了可以用无创方法评价肝纤维化的内容。

二、抗病毒治疗时代，动态评价肝纤维化转归取得进展

随着对肝纤维化/肝硬化病理过程的深入认识，人们发现有效的病因治疗可逆转肝纤维化及早期肝硬化。多项研究结果均提示在慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎抗病毒治疗后，大多数患者的TE值可取得显著下降。一项来自韩国的研究结果显示，乙型肝炎抗病毒治疗后肝弹性值有显著的下降，且完全病毒学应答在肝弹性值的变化中可能起到关键作用。但由于这些研究大多缺少治疗前后的肝穿刺病理评价形态学证据，因此引起抗病毒治疗后肝脏弹性值下降的原因是纤维化逆转还是炎症的作用仍有待更多临床研究证据证实。此外，治疗前后肝穿刺活组织检查对纤维化逆转也难以用传统的Ishak降低1期以上来敏感地评价。近期北京友谊医院提出了评估肝纤维化/肝硬化逆转的病理新分类“北京标准”。该研究评估了71例对抗病毒治疗前后Ishak≥3期的慢性乙型肝炎患者肝穿刺活组织检查样本，根据提示进展或逆转的纤维间隔所占比例，将肝纤维化分为进展为主型(predominantly progressive，P)、逆转为主型(predominantly regressive，R)和不确定型(indeterminate，I)，即P-I-R分类。不仅有助于评估治疗前后Ishak分期无法精准反映的变化，也为评估肝纤维化的动态预后变化提供了依据，进一步拓展了肝纤维化逆转的定义，是对传统的肝纤维化分期、分级系统的有益补充。

三、以NAFLD为代表的非病毒性肝病肝纤维化无创诊断评价不断完善

APRI和FIB4在诊断NAFLD肝纤维化方面取得了一定进展。Peleg等开展了一项探究APRI和FIB-4与NAFLD患者肝纤维化相关性的研究，该研究纳入153例NAFLD患者，297例慢性丙型肝炎患者，结果显示APRI和FIB-4预测NAFLD引起的进展期肝纤维化的诊断效能虽然低于慢性丙型肝炎肝纤维化(0.8307比0.8959比0.9965)，但是已能较好地预测NAFLD引起的肝纤维化。此外，虽然目前现有的肝纤维化无创诊断指南对NAFLD引起的肝纤维化并无推荐的诊断界值，但已有多个研究和荟萃分析表明，TE可用于NAFLD的诊断及其肝硬化的排除诊断。受控衰减指数对脂肪程度的判断也是近年的进展。一项研究对324例NAFLD患者进行了肝穿刺病理对照的TE，单纯用TE诊断各级纤维化的假阳性率为7.2%～18.1%。受控衰减指数对准确判断纤维化有较大帮助。可以避免高估TE值，因此建议在NAFLD患者中应该同时测定TE和受控衰减指数。

对于其他肝病引起的纤维化，包括酒精性肝纤维化、原发性胆汁性胆管炎和原发性硬化性胆管炎都与NAFLD的研究现状类似，分别可以用血清学或TE帮助诊断肝纤维化或肝硬化。只有自身免疫性肝炎，由于炎症的影响大，目前还没有肝纤维化无创诊断的标准。

四、以新技术为基础的无创诊断评价手段日益更新

诊断肝纤维化的新技术包括声辐射力脉冲成像技术(acoustic radiation force impulse)、2D-SWE(2D-shearwave elastography)及MRE(magnetic resonance elastography)。

声辐射力脉冲成像技术可由操作者自主选择恰当的测定区域，且对腹水及肥胖患者仍然适用，因此近年出现了较多关于声辐射力脉冲成像技术的研究。对进展期肝纤维化具有较高的诊断效能(Metavir评分F≥2时，其受试者工作特征曲线下面积值为0.733，F≥3时为0.957)。

2D-SWE亦可用于测量肝脏弹性。与声辐射力脉冲成像技术相比，2D-SWE不仅可由操作者选择测定区域，而且可以调整检测区域的大小，且尤其适用于肝硬化的检测。

MRE可测量全肝弹性值，且对腹水及肥胖患者依然适用。MRE在NAFLD患者中，诊断肝纤维化/肝硬化的准确性高于瞬时弹性成像技术，诊断效能分别为0.82和0.67。但由于适用该技术测量肝弹性时检查时间较长，且成本较高，因此推广受到一定程度的限制，目前多用于临床研究中。

此外，其他的新兴技术日益更新，无创诊断包括磁共振成像下定量细胞外体积分数，质子密度脂肪含量(PDFF)等，病理诊断包括双光子二次谐波定量，三维肝纤维化胶原和血管重建等，都使得肝纤维化的诊断更加精细准确，也帮助我们更深入理解纤维化的机制与转归。

特别值得一提的是依托于国家“十二五”传染病重大科技专项等科技项目，我国近年对慢性乙型肝炎患者为主的肝纤维化无创诊断取得了更多结果，也相继被国际指南引用。在“十三五”期间，以探究肝脏弹性动态变化与肝纤维化逆转的关系，以及与临床失代偿、肝细胞癌和病死率相关的研究将继续深入。全国多个乙型肝炎纤维化研究队列和NAFLD研究队列也已经形成，期待有更多中国数据。

肝纤维化的准确诊断将为临床医生作出正确临床决策提供依据，而恰当的无创及有创诊断手段为此提供了保障，但因上述诊断方法各有其优点与局限性，所以在临床应用中将有创及无创诊断结合起来，以期提高肝纤维化诊断的准确性。此外，新的肝纤维化诊断手段亦有待探索，以弥补现有有创及无创诊断方法的不足。