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当代挑战？看完诺卡菌病的前世今生，终于不再困惑了

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日期：2024-03-11

诺卡菌病为诺卡菌引起的一种人兽共患的传染病，多数为亚急性或慢性化脓性，少数为肉芽肿性疾病。可侵袭皮肤和内脏，以肺部和中枢神经系统较常见。淋巴网状系统恶性疾病、器官移植、大剂量皮质类固醇或其他免疫抑制剂治疗均为好发因素，但约一半患者并无预先存在的疾病。本病已被认为是晚期艾滋病患者的一种机会性感染。

在龙城感染云查房第一期中，南京医科大学第一附属医院李军教授分享了“诺卡菌病的前世今生”。感染前沿/肝胆相照平台特将精华整理成文，以飨读者。

本源之争：真菌or细菌

诺卡菌科多年来因为它们分支成细丝，错误地认为菌丝，而错误地分类为真菌。菌丝是真菌胚芽管的延伸，是真菌特有的特征。根据其细胞壁成分，特别是其胞膜脂质和肤聚糖组成，原核的放线菌是无可争辩的需氧细菌。

诺卡菌属归属于细菌界、放线菌目、诺卡菌科。专性需氧、革兰阳性、弱抗酸性丝状菌。诺卡菌属菌种可达100余种，广泛存在于土壤、腐烂的植物、动物排泄物、空气、江河湖泊、游泳池等自然环境。星形诺卡菌自病房空气和尘埃中均可分离到。不同国家的主要致病菌株也不同，我国主要以星形诺卡菌、巴西诺卡菌为主。

诺卡菌病是一种由土壤传播的需氧放线菌引起的局部或播散性感染，最常通过呼吸道传入。人类的肺部感染可能是自限性的、短暂的或亚临床的可能进展为急性、亚急性或慢性过程，类似于结核或真菌感染或恶性肿瘤。血行播散尤其扩散到神经系统、肝脏、眼和骨骼软组织等。

发病率缺乏系统监测，随着80年代艾滋病的流行，诺卡菌病呈现逐渐增加或保持稳定的趋势。本病为全球散发，热带地区相对多见，各年龄段普遍易感，以成年男性居多。

高风险人群

诺卡菌不是人体正常菌群，不呈现“内源性感染”。为条件致病菌，2/3患者为免疫功能低下者。

1. 免疫功能受损人群

长期接受免疫抑制剂、糖皮质激素、肿瘤放化疗、广谱抗生素等医源性因素；
实体器官或造血干细胞移植后，注射吸毒；
基础病：糖尿病、艾滋病、SLE、结核病、慢性肝病、慢性肾病、COPD、饮酒、低蛋白血症、恶性肿瘤患者等。

2. 免疫功能正常人群

高龄；
肺部结构变化；
感染性职业暴露。

临床之惑：两兔傍地走

诺卡菌的感染途径

1. 呼吸道

吸入诺卡菌孢子或断裂的菌丝片段是最常见的感染方式，约75%的诺卡菌病有肺部病变。

2. 外伤感染

经皮肤创口侵入引起感染，如车祸外伤所致开放性骨折、开放性手术、破损的皮肤等。可播散引起中枢神经系统、皮肤、眼部等诺卡菌病。

3. 其他

医源性因素，尤其是免疫抑制状态的人群，如系统性红斑狼疮、白血病、淋巴瘤、艾滋病、长期或频繁使用类固醇、抑制细胞免疫的药物者。

诺卡菌感染的两大特点

几乎可播散到全身各器官，尤其是中枢神经系统
即使给予适当的治疗，仍易复发或进展

肺诺卡菌病

常通过呼吸道侵入，是最常见受累部位，临床表现为发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难等。肺部体征及影像学表现均无特异性。

影像学结果可表现为渗出、实变、结节、肿块、空洞等多种形态，免疫力低下患者可出现脓肿。通常需要与肺癌、肺结核鉴别。

皮肤诺卡菌病

分为原发性和继发性，常通过创口侵入，可出现结节、溃疡、脓肿等。在创口部位出现溃疡性斑块后，可经淋巴管扩散，形成淋巴管炎和沿淋巴管走形的皮下红斑结节，破溃后可有脓液、硫磺样颗粒排出，伴深部淋巴结肿大。

眼部诺卡菌病

免疫力正常人群常经眼部创伤侵入引起，免疫力低下者可由血流播散引起。可致角膜炎、脉络膜炎、视网膜脓肿、视网膜脱落等疾病，严重时可致失明。临床表现为视力下降、疼痛、畏光、眼睑痉挛、眼睑肿胀等。

中枢神经系统诺卡菌病

多由肺部感染后经由血液播散至脑，脑脓肿是其最常见表现。其临床表现、体征及影像学表现均无特异性，需与颅内结核及脑肿瘤等疾病鉴别。临床表现为头痛、恶心、呕吐、癫痴等，少数也可迅速进展至昏迷、脑病。影像学可表现为头颅磁共振成像可见多发异常信号和环状强化。

播散性诺卡菌病

当诺卡菌感染累及非相邻的2个器官或同时累及中枢神经系统时即可诊断为播散性诺卡菌病。主要经血流播散至其他器官或由肺诺卡菌病侵及胸膜、心包、纵隔和腔静脉，最常见播散器官为脑。免疫缺陷的患者更易出现播散，临床表现无特异性，预后较差，死亡率高。

诊治难点：借一双慧眼

如何提高诊断水平呢?

1. 提高警惕：有肺、脑、皮肤迁延或慢性炎症而病原体不明者。

2. 抽丝剥茧：在临床和影像学缺乏特异性，易与基础病重叠难辨。

3. 病原学证据是诊断的关键：肉眼观察+传统检测+新技术。

肉眼观察：“硫磺样颗粒”。
涂片+培养：初代生长缓慢，一般至少培养2周。菌落难挑起或移动。血液、肺泡灌洗液、脓液、组织液、分泌物等。
分子生物学：基因测序/MLSA/质谱、PCR/gPCR/PCR-RELP/等温扩增技术/RELP/RAPP/脉冲场凝胶电泳。
病理学：常规染色、抗酸染色、银染。
免疫学：抗原抗体检测。

基因测序及多位点序列分析

基因序列分析

大多采用16S rRNA测序，菌种间序列相似性较高时，可增加其他管家基因如secA1、hsp65、gyrA、rpoB。

MLST

基于核酸序列测定的细菌分型方法，串联后创建种系发生簇较16S rRNA测序具有更高分辨率。

mNGS

耗时短、无偏倚、广覆盖、高效率、检测技术要求高、仪器设备昂贵，但可作为有效补充方法。

WGS

对基因组整体进行高通量测序，分析个体间差异，完成SNP及基因组结构注释，检测毒力基因、重复序列、抗菌素耐药性等。

诺卡菌病的治疗原则

1. 治疗方案

依照疾病严重程度、患者免疫状态、菌株感染部位、菌药敏结果选择。

2. 药物选择

抗感染治疗应遵循规范、足量、足疗程原则，非重症首选磺胺类药物（TMP-SMZ）单药治疗，重症经验性多药联合治疗碳青霉烯类、TMP-SMZ、阿米卡星、利奈唑胺或头孢菌素类。

3. 抗感染疗程

免疫功能正常且无严重并发症患者建议治疗至少3个月，免疫功能低下患者或有严重并发症患者建议治疗至少6个月，脓肿严重时，需要切开、引流、清创、移植等治疗措施。

预后

及时、规范、正确的治疗，可以达到治愈的效果。预后主要相关因素包括机体免疫情况、有无基础疾病及合并症、治疗是否及时、所选药物敏感性等。

原发性皮肤诺卡菌病病死率最低，肺诺卡菌病约14%-40%，中枢神经系统诺卡菌病、播散性诺卡菌病高达50%-80%。免疫抑制患者常病情重，病死率更高，更易出现播散性诺卡菌病。

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