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当代挑战?看完诺卡菌病的前世今生,终于不再困惑了

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  • 日期:2024-03-11
 
诺卡菌病为诺卡菌引起的一种人兽共患的传染病,多数为亚急性或慢性化脓性,少数为肉芽肿性疾病。可侵袭皮肤和内脏,以肺部和中枢神经系统较常见。淋巴网状系统恶性疾病、器官移植、大剂量皮质类固醇或其他免疫抑制剂治疗均为好发因素,但约一半患者并无预先存在的疾病。本病已被认为是晚期艾滋病患者的一种机会性感染。
 
在龙城感染云查房第一期中,南京医科大学第一附属医院李军教授分享了“诺卡菌病的前世今生”。感染前沿/肝胆相照平台特将精华整理成文,以飨读者。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

本源之争:真菌or细菌

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

诺卡菌科多年来因为它们分支成细丝,错误地认为菌丝,而错误地分类为真菌。菌丝是真菌胚芽管的延伸,是真菌特有的特征。根据其细胞壁成分,特别是其胞膜脂质和肤聚糖组成,原核的放线菌是无可争辩的需氧细菌。
 
诺卡菌属归属于细菌界、放线菌目、诺卡菌科。专性需氧、革兰阳性、弱抗酸性丝状菌。诺卡菌属菌种可达100余种,广泛存在于土壤、腐烂的植物、动物排泄物、空气、江河湖泊、游泳池等自然环境。星形诺卡菌自病房空气和尘埃中均可分离到。不同国家的主要致病菌株也不同,我国主要以星形诺卡菌、巴西诺卡菌为主。
 
诺卡菌病是一种由土壤传播的需氧放线菌引起的局部或播散性感染,最常通过呼吸道传入。人类的肺部感染可能是自限性的、短暂的或亚临床的可能进展为急性、亚急性或慢性过程,类似于结核或真菌感染或恶性肿瘤。血行播散尤其扩散到神经系统、肝脏、眼和骨骼软组织等。
 
发病率缺乏系统监测,随着80年代艾滋病的流行,诺卡菌病呈现逐渐增加或保持稳定的趋势。本病为全球散发,热带地区相对多见,各年龄段普遍易感,以成年男性居多。

 

 

高风险人群 

 

诺卡菌不是人体正常菌群,不呈现“内源性感染”。为条件致病菌,2/3患者为免疫功能低下者。
 
1. 免疫功能受损人群
 
  • 长期接受免疫抑制剂、糖皮质激素、肿瘤放化疗、广谱抗生素等医源性因素;
  • 实体器官或造血干细胞移植后,注射吸毒;
  • 基础病:糖尿病、艾滋病、SLE、结核病、慢性肝病、慢性肾病、COPD、饮酒、低蛋白血症、恶性肿瘤患者等。
 
2. 免疫功能正常人群
 
  • 高龄;
  • 肺部结构变化;
  • 感染性职业暴露。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

临床之惑:两兔傍地走

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

诺卡菌的感染途径 

 

1. 呼吸道
 
吸入诺卡菌孢子或断裂的菌丝片段是最常见的感染方式,约75%的诺卡菌病有肺部病变。
 
2. 外伤感染
 
经皮肤创口侵入引起感染,如车祸外伤所致开放性骨折、开放性手术、破损的皮肤等。可播散引起中枢神经系统、皮肤、眼部等诺卡菌病。
 
3. 其他
 
医源性因素,尤其是免疫抑制状态的人群,如系统性红斑狼疮、白血病、淋巴瘤、艾滋病、长期或频繁使用类固醇、抑制细胞免疫的药物者。

 

 

诺卡菌感染的两大特点 

 

  • 几乎可播散到全身各器官,尤其是中枢神经系统
  • 即使给予适当的治疗,仍易复发或进展

 

 

肺诺卡菌病 

 

常通过呼吸道侵入,是最常见受累部位,临床表现为发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难等。肺部体征及影像学表现均无特异性。

 

 
影像学结果可表现为渗出、实变、结节、肿块、空洞等多种形态,免疫力低下患者可出现脓肿。通常需要与肺癌、肺结核鉴别。

 

 

皮肤诺卡菌病 

 

分为原发性和继发性,常通过创口侵入,可出现结节、溃疡、脓肿等。在创口部位出现溃疡性斑块后,可经淋巴管扩散,形成淋巴管炎和沿淋巴管走形的皮下红斑结节,破溃后可有脓液、硫磺样颗粒排出,伴深部淋巴结肿大。

 

 

眼部诺卡菌病 

 

免疫力正常人群常经眼部创伤侵入引起,免疫力低下者可由血流播散引起。可致角膜炎、脉络膜炎、视网膜脓肿、视网膜脱落等疾病,严重时可致失明。临床表现为视力下降、疼痛、畏光、眼睑痉挛、眼睑肿胀等。

 

 

中枢神经系统诺卡菌病 

 

多由肺部感染后经由血液播散至脑,脑脓肿是其最常见表现。其临床表现、体征及影像学表现均无特异性,需与颅内结核及脑肿瘤等疾病鉴别。临床表现为头痛、恶心、呕吐、癫痴等,少数也可迅速进展至昏迷、脑病。影像学可表现为头颅磁共振成像可见多发异常信号和环状强化。

 

 

播散性诺卡菌病 

 

当诺卡菌感染累及非相邻的2个器官或同时累及中枢神经系统时即可诊断为播散性诺卡菌病。主要经血流播散至其他器官或由肺诺卡菌病侵及胸膜、心包、纵隔和腔静脉,最常见播散器官为脑。免疫缺陷的患者更易出现播散,临床表现无特异性,预后较差,死亡率高。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

诊治难点:借一双慧眼

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

如何提高诊断水平呢? 

 

1. 提高警惕:有肺、脑、皮肤迁延或慢性炎症而病原体不明者。
 
2. 抽丝剥茧:在临床和影像学缺乏特异性,易与基础病重叠难辨。
 
3. 病原学证据是诊断的关键:肉眼观察+传统检测+新技术。
 
  • 肉眼观察:“硫磺样颗粒”。
  • 涂片+培养:初代生长缓慢,一般至少培养2周。菌落难挑起或移动。血液、肺泡灌洗液、脓液、组织液、分泌物等。
  • 分子生物学:基因测序/MLSA/质谱、PCR/gPCR/PCR-RELP/等温扩增技术/RELP/RAPP/脉冲场凝胶电泳。
  • 病理学:常规染色、抗酸染色、银染。
  • 免疫学:抗原抗体检测。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

基因测序及多位点序列分析

 

 

基因序列分析
大多采用16S rRNA测序,菌种间序列相似性较高时,可增加其他管家基因如secA1、hsp65、gyrA、rpoB。
 
MLST
基于核酸序列测定的细菌分型方法,串联后创建种系发生簇较16S rRNA测序具有更高分辨率。
 
mNGS
耗时短、无偏倚、广覆盖、高效率、检测技术要求高、仪器设备昂贵,但可作为有效补充方法。
 
WGS
对基因组整体进行高通量测序,分析个体间差异,完成SNP及基因组结构注释,检测毒力基因、重复序列、抗菌素耐药性等。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

诺卡菌病的治疗原则 

 

1. 治疗方案
 
依照疾病严重程度、患者免疫状态、菌株感染部位、菌药敏结果选择。
 
2. 药物选择
 
抗感染治疗应遵循规范、足量、足疗程原则,非重症首选磺胺类药物(TMP-SMZ)单药治疗,重症经验性多药联合治疗碳青霉烯类、TMP-SMZ、阿米卡星、利奈唑胺或头孢菌素类。
 
3. 抗感染疗程
 
免疫功能正常且无严重并发症患者建议治疗至少3个月,免疫功能低下患者或有严重并发症患者建议治疗至少6个月,脓肿严重时,需要切开、引流、清创、移植等治疗措施。

 

 

预后 

 

及时、规范、正确的治疗,可以达到治愈的效果。预后主要相关因素包括机体免疫情况、有无基础疾病及合并症、治疗是否及时、所选药物敏感性等。
 
原发性皮肤诺卡菌病病死率最低,肺诺卡菌病约14%-40%,中枢神经系统诺卡菌病、播散性诺卡菌病高达50%-80%。免疫抑制患者常病情重,病死率更高,更易出现播散性诺卡菌病。

 

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