整合HBV DNA是慢乙肝暂时不能完全治愈的痛点和难点，也是现在研究的热点，首都医科大学附属北京佑安医院赵景医师作“慢乙肝病程中的整合HBV DNA”学术分享，肝胆相照平台将精彩内容整理成文，以飨读者。

2022年中国慢乙肝指南根据慢性HBV感染的自然病程，分为四期，即e抗原阳性慢性HBV感染（也称免疫耐受期）、e抗原阳性慢性乙型肝炎、e抗原阴性慢性HBV感染（非活动性HBsAg携带状态，IHC）和e抗原阴性慢性乙型肝炎。

针对慢性HBV感染4个疾病阶段的整合HBV DNA情况的研究进展如下：

1. 一项研究分析了26例慢性HBV感染者（14-39岁）肝组织整合HBV DNA情况，其中9例为免疫耐受期，10例为e抗原阳性慢乙肝，7例为e抗原阴性慢乙肝。结果提示：整合在免疫耐受期患者中很普遍，但少于慢性肝炎阶段。

2. 一项研究纳入74例慢性HBV感染，其中3例为免疫耐受期，13例为e抗原阳性慢乙肝，38例为e抗原阴性慢乙肝，21例为IHC。结果提示：以上四类人群分别有3/8/18/9例检测出整合HBV DNA，因此，整合事件可以发生于慢性HBV自然转归的各个疾病阶段。

3. 一项研究纳入43例初治慢性HBV感染，其中3例为免疫耐受期，11例为e抗原阳性慢乙肝，12例为e抗原阴性慢乙肝，7例为IHC，10例HBV DNA阳性但表面抗原阴性的隐匿性HBV感染者。结果提示：在慢乙肝自然史中均可检测到整合HBV DNA，且IHC患者整合程度并不低。

4. 一项研究对10名慢乙肝患者进行整合HBV DNA深度测序，其中3名为发生功能性治愈的慢乙肝患者，结果提示：患者获得临床治愈后HBV整合程度明显降低。

5. 一项研究纳入5例因乙肝肝硬化行肝移植的患者，其中2号和5号患者合并HCC，4号和5号合并HDV感染。结果提示：晚期HBV慢性感染患者中也存在整合HBV DNA。

因此，慢乙肝早期病程中即开始有整合HBV DNA事件，并伴随整个病程；IHC的整合HBV DNA水平并不低。

（1）表达HBsAg

1. 一项研究纳入4例HBV DNA<2000IU/ml的IHC患者，结果提示：4名IHC患者肝组织中普遍存在HBV整合情况，以及普遍存在大量的HBV mRNA表达，且HBsAg阳性肝细胞均大于90%，进一步行免疫组化以及核酸原位杂交显示，4名IHC患者肝细胞中广泛存在HBsAg和HBV RNA表达，且两者重合。因此，推测IHC患者肝细胞中整合的HBV DNA是HBsAg的主要来源。

2. 一项研究纳入了24例e抗原阳性慢乙肝，32例e抗原阴性慢乙肝患者。结果提示：在HBeAg阴性患者中，整合HBV DNA水平与HBsAg定量显著相关；与HBeAg阳性患者相比，HBeAg阴性患者肝内整合HBV DNA占总HBV DNA的比例更高。

3. 一项研究纳入了52例接受PEG-IFN和/或NAs治疗并获得临床治愈的慢乙肝患者，21例接受以PEG-IFN为基础的抗病毒治疗的e抗原阴性慢乙肝患者，以及14例未治疗的e抗原阴性慢乙肝患者。获得临床治愈患者的肝内cccDNA水平和HBsAg阳性肝细胞占比显著低于未获得临床治愈和未治疗的慢乙肝患者。

与未获得临床治愈的慢乙肝患者相比，获得临床治愈患者的HBV整合及嵌合转录水平均有下降。获得临床治愈的慢乙肝患者中，有21.1%的患者其肝组织中残留HBsAg阳性肝细胞，有7.7%的患者虽然未检测到cccDNA，但残留有HBsAg阳性肝细胞。表明，获得临床治愈患者肝内残留HBsAg主要来源于转录活化的整合HBV DNA。

4. 晚期HBV慢性感染者中，整合HBV DNA是血清HBsAg的重要来源。

（2）致癌

除了慢性感染的炎症损伤这一“炎-癌”发生发展机制外，整合HBV DNA也是致癌的公认主要机制。研究显示在HBV感染相关HCC中，85%～90%的肿瘤组织存在HBV DNA片段整合。

1. TDF抑制HBV DNA整合：一项研究纳入未治疗的、HBV DNA＞2000 IU/ml的慢乙肝患者，分别予TDF以及安慰剂治疗，于入组以及治疗3年时行肝穿刺。治疗3年后，TDF组和安慰剂组的HBV DNA整合在数量上分别减少了3.28倍和1.81倍。

2. 一项研究纳入了28位接受NAs治疗的患者（其中拉米夫定：11位，替比夫定：7位，恩替卡韦：10位），分别在基线及治疗1年后行肝穿。结果提示：NAs减少HBV DNA整合。

3. 一项研究纳入NAs治疗>3月的患者11名，41名未治疗者及2名治疗<3月的慢乙肝患者。结果显示NAs虽然降低了HBV DNA整合的类型，但是增加了肝细胞的克隆性增殖，因此可能并不能降低肝癌风险。

另一项研究纳入16名HBV/HIV双重感染的患者，全部接受了NAs的治疗，两次肝穿的时间相隔2-4年。结果显示，NAs可以减少新的dslDNA的合成，但不能减少已有HBV整合的感染细胞数量。可见，使用NAs抑制HBV DNA整合存在局限性，单用NAs无法高效清除整合HBV DNA，进而预防HCC。

4. 一项研究显示患者经干扰素治疗获得临床治愈后，HBV整合数量明显降低。

1. 慢乙肝早期病程中即开始有整合HBV DNA事件，并伴随整个病程，IHC的整合HBV DNA水平并不低。

2. 整合HBV DNA是HBsAg的一个来源，并且是IHC患者HBsAg的主要来源。对于实现功能治愈及抑癌，清除整合HBV DNA 很非常重要。

3. NAs可以抑制HBV DNA整合，但有其局限性，联合PEG-IFN可能效果更好。