2023年，由全国疑难及重症肝病攻关协作组（CNSLD）、北京肝胆相照公益基金会（BIF）、北京医药科学技术发展协会（BMA）、首都医科大学附属北京佑安医院主办，大连医科大学附属第二医院、佑安肝病感染病专科医疗联盟协办的第十二届全国疑难及重症肝病大会于辽宁大连胜利召开。

自身免疫性肝病是一类由肝脏免疫反应介导的非传染性慢性进行性肝脏炎性疾病，以肝脏病理损害和肝功能异常为主要表现，其发病机制尚未阐明。在疾病的同时或不同阶段相继出现两种单独类型的自身免疫性肝病者称为重叠综合征，其诊断与治疗是目前研究的热点与难点。在第12届全国疑难及重症肝病大会上，空军军医大学西京医院韩英教授分享“自身免疫性肝病重叠综合征的诊治”，肝胆相照平台特将精彩内容整理成文，以飨读者。

自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎(Autoimmune hepatitis，AIH)、原发性胆汁性胆管炎(Primary biliary cholangitis，PBC)、原发性硬化性胆管炎(Primary sclerosing cholangitis，PSC)、IgG4相关硬化性胆管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis)，其发病机制与遗传因素及其与环境因素相互作用所导致的免疫紊乱相关。

部分患者同时出现两种疾病的临床表现，称为重叠综合征，与单一自身免疫性肝病相比，其诊断相对困难[1]。PBC-AIH占10%~20%，PSC-AIH占7%~14%，PBC-PSC少见，仅个案报道[2-7]。

早在1976年已报道PBC患者肝脏病理中界面性肝炎的表现，且ANA或SMA阳性[8, 9]。其生化、免疫等指标介入PBC和AIH之间。有学者认为，PBC-AIH重叠综合征可能使PBC患者具有AIH的遗传易感性[5]。PBC-AIH重叠综合征在组织学上的免疫表型与PBC相似，提示其可能是PBC的变异形式[6]。PBC-AIH重叠综合征目前被称为具有AIH样的PBC；其具体发生机制、是否是一个独立的疾病，尚不清楚。

PBC-AIH重叠综合征的诊断标准为国际最常用的“巴黎标准”，需同时满足两种疾病诊断标准3条中的2条[10]。

我国患者采用“巴黎标准”诊断率低。国内研究提示：我国患者ASMA阳性率较低，且血清IgG水平很少≥2×ULN[11]。国内研究发现：使用IgG≥1.3×ULN的界值筛出对激素应答良好的重叠综合征患者的敏感度为60%、特异度为97%。“巴黎标准”(IgG≥2×ULN)的敏感度仅为10%[12]。因此，我国2021年《原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南》推荐[13]，PBC-AIH重叠综合征的诊断，应在满足PBC三条诊断标准中两条的同时，满足AIH三条诊断中的两条(1+2或1+3)：

（1）中-重度淋巴细胞、浆细胞性界面炎；

（2）AST或ALT≥5×ULN；

（3）IgG≥1.3×ULN或ASMA阳性。

其中，肝组织活检存在中-重度淋巴细胞、浆细胞性界面炎，是诊断重叠综合征必备条件。此外，APASL临床实践指南中也将IgG诊断界值下调为≥1.3×ULN[14]。

PBC-AIH重叠综合征患者的预后要比单一的PBC或者AIH患者的预后更差[15，16]。

PBC-AIH的治疗，目前尚无统一方案。荟萃分析提示：糖皮质激素单药或联合硫唑嘌呤，或二线免疫抑制药物(如吗替麦考酚酯、他克莫司、环孢素A)治疗可改善患者的生化应答及长期预后[17，18]。有研究提示：重度界面炎是PBC‑AIH重叠综合征患者对UDCA单药治疗应答不佳的独立危险因素；UDCA联合免疫抑制剂治疗可以提高患者应答率[19]。近期相关指南推荐[13，14]免疫抑制剂联合UDCA治疗PBC-AIH重叠综合征。

中国2021年《原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南》推荐：对于中度界面炎的PBC-AIH重叠综合征患者，可使用UDCA联用免疫抑制剂治疗；也可使用UDCA单药初始治疗，应答不佳时再加用免疫抑制剂治疗；对于重度界面炎表现的PBC-AIH重叠综合征患者，应使用免疫抑制剂治疗，包括糖皮质激素单药治疗，或糖皮质激素联合硫唑嘌呤50mg/d或吗替麦考酚酯0.5-1.0g/d。该推荐意见也被纳入了APASL临床实践指南。

IAIHG建议PSC-AIH重叠综合征改为具有AIH样的PSC；多见于儿童及年轻人，儿童PSC-AIH患者常被称为自身免疫性硬化性胆管炎(ASC)[2，4，20，21]。PSC-AIH患者合并炎症性肠病(IBD)相对少[20]。其无肝移植生存期大于经典PSC，且发生肝癌的风险小于经典PSC[22]。

PSC-AIH在临床表现、生化指标上的表现多为AIH样，包括显著升高的转氨酶和IgG以及自身抗体(ANA、SMA、肝肾微粒体抗体等)阳性[2，4，20，23]。

PSC-AIH重叠综合征诊断尚无统一标准，EASL建议PSC患者ALT＞5×ULN和/或IgG＞1.5×ULN时行肝脏病理检查综合评估[24]。

PSC-AIH重叠综合征患者对免疫抑制治疗通常是敏感的，且其预后优于经典的PSC[2，4]。有研究提示：大胆管PSC-AIH比小胆管PSC-AIH对免疫抑制治疗更为敏感[23]。

关于PSC-AIH的治疗，目前需大样本、随机对照研究证实免疫抑制剂的疗效，以及是否会增加感染的风险。近期有研究者认为PSC-AIH可能是PSC疾病随年龄发展演变的过程：

●儿童期炎症为主，以AIH样表现为主，合并IBD少，免疫治疗效果好，预后较好；

●青年期炎症和胆管损伤同时存在；

●成年期以PSC表现为主，合并IBD多，免疫治疗效果差，预后差。

这进一步解释了儿童患者PSC-AIH多见，且预后好[21]。

自身免疫性肝病重叠综合征是一个独立的疾病，还是某一个疾病的演变过程尚不清楚。目前诊断尚无统一标准，建议根据患者临床特征综合评估。PBC-AIH建议UDCA联合免疫抑制剂，PSC-AIH尚无统一治疗标准。