上海交通大学医学院附属新华医院消化内科 管炬博 范建高 节译
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)这一疾病名称已经被沿用30余年。然而，NAFLD的命名缺乏明确的病理生理框架，“非酒精性”一词并不能准确地反映该病的病因和发病机制，并且长期以来使用“alcoholic(酒精性)”和“fatty(脂肪性，注：在中文翻译中并无贬义词)”等术语来描述主要以心血管结局为特征的系统性代谢紊乱的肝脏疾病并不合适。
举个例子，一位具有如2型糖尿病(T2DM)等NAFLD危险因素的个体，其饮酒量超过了用于定义该疾病的"非酒精性"的相对严格的阈值，而现有的命名法没有充分认识到这一点。所以，2020年以来NAFLD的命名迎来了新的变化。
2023年新的命名法是由三个大型的泛国家肝病学会(EASL、AASLD、ALEH)领导的改良Delphi议程的结果。共识定义为绝对多数(67%)投票通过。命名程序之外的一个独立专家委员会就新名称的首字母缩写及其诊断标准提出了最终建议。重要的是，这一议程侧重于命名和NAFLD的定义，而不是确定什么构成肝脂肪变性或评估疾病严重程度。
在总体术语脂肪性肝病(SLD)下，用以替代NAFLD的新名称是代谢相关脂肪性肝病(MASLD)。共识是将这个新术语的适用人群限制在具有1项及以上之前被认为是代谢综合征基本特征的5个心脏代谢危险因素的病例中。那些没有心脏代谢危险因素和没有其他肝脂肪变性原因的人将被归类为隐源性SLD。在MASLD之中，引入了一个称为MetALD的新亚类，用于描述每周饮酒量较大的MASLD患者(女性和男性分别为140至350克/周和210至420克/周的乙醇)。
脂肪性肝炎这一术语被认为是一个重要的病理生理学概念，应该保留。因此，代谢相关脂肪性肝炎(MASH)被提议取代旧术语“非酒精性脂肪性肝炎”(NASH)。无论是作为筛查策略的一部分，还是作为个体临床诊疗决策的一部分，肝纤维化的评估都保留了其完全的相关性，并在这一议程之后仍保持不变。
专家组的工作旨在主要解决以下几个问题,如旧命名的污名化、疾病定义中脂肪性肝炎的相关性、新命名对疾病认识和治疗终点定义的积极影响。但具体而言，制定新命名的议程中特别强调了酒精摄入的作用。酒精本身会引起肝脏疾病和代谢改变。因此，它是影响临床治疗并导致参与NAFLD的治疗及肝脏转归(即NASH及其向肝硬化演变)的相关药物临床试验的患者群体存在异质性，最终影响监管审批的主要混杂因素。
从病因学的角度来看，SLD包括了从单纯的代谢相关脂肪性肝炎到单纯的酒精性脂肪性肝炎之间广泛的病理谱。就流行病学而言，至少在习惯性饮酒的人群中，混合型SLD很可能是最常见的类型。换句话说，很大一部分被归类为MASLD患者的酒精摄入量刚好低于MetALD所规定的饮酒阈值。从临床实践的角度来看，这意味着需要更精确地评估和监测饮酒，并采取不同的治疗和预防策略。问题是如何在常规临床实践中做到这一点?简单的面谈是否足够?
倘若我们排除酒精对肝脏的直接毒性作用，考虑到SLD的病理生理机制，仅由代谢因素所致的脂肪性肝炎和仅由过量酒精引起的脂肪性肝炎之间存在一些机制上的重叠。在MASLD的发生发展中，胰岛素抵抗和脂肪组织功能障碍(例如:伴有炎症、纤维化和干细胞异常的“脂肪病”)与肝脏疾病的严重程度以及肥胖引起的严重心血管和代谢并发症的发展密切相关。
同时，过量的酒精摄入会极大地改变脂肪组织的功能，并对肝脏产生相当大的不良影响，从而导致MetALD的发病。这些影响是通过酒精介导的脂肪组织代谢、内分泌和免疫功能的改变来实现的。因此，酒精滥用和肥胖对2型糖尿病进展风险以及肝脏相关事件的发病率和死亡率的协同作用已得到证实。
更名的变化有许多积极的方面，也带来了一些局限性和一些需要处理的固有后果。
第一个积极的结果是，MASLD具有了临床实体(独立疾病)的权威性。根据定义，它需要多学科诊疗，涉及不同内科领域(如肝脏病学、代谢内分泌学、心血管病学)的专家。正如过去广泛建议的那样，MASLD将不再被视为肝病学家提及的孤立的肝脏表现，而是成为包括不同专家和初级保健医生在内的群体所需共同努力的主题。
在这种情况下，最初的临床评估主要基于心脏代谢危险因素的定义有潜在局限性。事实上，MASLD的关键代谢功能障碍是胰岛素抵抗，所选择的代谢危险因素并不能平等地预测胰岛素抵抗，例如舒张压增高和血液高密度脂蛋白下降仅与胰岛素抵抗微弱相关。另外，胰岛素抵抗和肝脂肪变性在没有任何心脏代谢危险因素的情况下也确实存在，尤其是在初级保健机构的年轻成人中。因此，没有明显的心血管代谢危险因素或其他可识别原因的肝脂肪变性患者被标记为隐源性SLD。
这就提出了一个问题，特别是对于代谢因素和心血管风险可能随着时间的推移而增加的年轻成人的前瞻性治疗来说。另一个问题是，血糖正常的SLD患者是否都应该接受口服葡萄糖耐量试验，为了HOMA－IR指数增加胰岛素的测量或确定口服葡萄糖胰岛素敏感性，然后才能得出隐源性SLD的结论。在新的命名法中，没有提到以前定义的瘦人NAFLD或瘦人NASH。这一变化的基本原理是，如果存在代谢危险因素，则大多数瘦型NASH病例将归类为普通的MASLD类别。
在瘦人中，MASLD的危险因素包括内脏脂肪增多(尽管BMI正常)和胰岛素抵抗，这两种情况均已被纳入代谢综合征的组分。因此，术语上的“瘦”被认为是在科学上不正确的，因为在瘦人中多种病因可以导致SLD和脂肪性肝炎。
诊断出MASLD并不意味着忽视导致SLD的其他原因。这在儿科患者中尤其重要，在应用MASLD诊断标准之前，必须排除肝脂肪变的其他原因，以确保不会遗漏双重病因。据此，新的命名法引入了总称SLD，突出了需要确定的诊断亚群，即药物相关和“单基因缺陷的遗传性代谢性”肝病，例如：溶酶体酸性脂肪酶缺乏症、肝豆状核变性、低脂蛋白血症和先天性代谢障碍。
第二个积极的结果是，人们普遍认为，新的命名法将使MASLD的诊断标准与T2DM和心血管医学中广泛认可的表型特征相一致，从而提高对疾病的认识。据此，将脂肪肝定位在最合适的病理生理背景下，将强化肝脏在人体代谢中的基础和核心作用，并将在一定程度上减少脂肪组织、肝脏、葡萄糖调节/胰岛功能和心血管疾病之间的人为分隔。
也就是说，肝病学家需要适应这种新的框架，并且应该期待其他专家更有效的多学科参与，同时摒弃SLD仅是肝病学领域的想法，除非是涉及到已经发展为肝硬化及其并发症的MASH肝硬化或肝癌患者的管理。肝病专科医师应在肝脏在代谢中的重要作用方面提升自己的知识储备，而相关培训和研究也应重点关注这一方向。
值得注意的是，在肝脏、糖尿病和肥胖协会联合出版了欧洲NAFLD临床实践指南之后，此类合作一直在持续进行中，并且，这种合作是提高对MASLD的疾病认知和改善疾病管控的基础。
在临床实践方面，MASLD的管理将需要在分级诊疗中实施多学科诊治，并建立适当的初级保健转诊路径。这将确保患者一旦确定MASLD的诊断和是否存在进展性慢性肝病，将接受最合适的治疗和临床随访。在这种情况下，使用非侵入性方法(肝纤维化血清标志物和瞬时弹性成像)来识别可能有肝病进展的MASLD特别是MASH患者和转诊到肝病科的必要性变得更加重要。
因此，无创检测的使用应成为一种泛专科的筛查和随访方法，并且应纳入MASLD的临床路径和指南中。关于新的命名，值得注意的一点是MetALD患者的定义，因为这可能导致将针对MASLD开发的药物治疗和其他治疗选择(包括肝移植)排除在外。
总之，新的命名可能有助于MASLD摆脱脂肪肝的迷雾。
▶ 首先，新命名的主要目标之一是提高对MASLD的认知并获得积极的社会影响。然而，新的命名法对人们认识的改变并不容易，因为人们普遍要求建立独立于缩写词的诊断体系和易于筛选的生物标志物。
尽管肥胖是一直存在的关注中心(“肥胖流行病”等)，关注这样一个事实也同样至关重要，即超过40%的MASLD患者并不肥胖。因为生活方式干预对非肥胖患者同样或更为有效，轻度的体重减轻可能就足以逆转瘦人MASLD。此外，非肥胖MASLD患者的药物治疗可能需要特殊的考虑和使用不同的方法。
▶ 其次，新的命名预计将增加治疗试验的招募人数。这种情况会发生吗?认识的进步预计会增加招募人数，但SLD的几个亚组的产生可能会产生具有不同终点的子试验。无论如何，患者招募的主要局限性仍然是肝活检，只有系统性地使用高效的替代性生物标志物才可能有助于解决这一问题。
▶ 最后，考虑到98%的现有NAFLD患者注册队列符合MASLD的新标准，新命名的另一个积极方面是保存了现有的自然史、生物标志物和临床试验数据。作为几家期刊的审稿人，我们比较担忧未来几个月投稿给期刊的大量有关新旧分类之间有争议但又无价值的学术论文。新的游戏规则已经开始，我们的新命名法更需要去研究开发。让我们用它来为下一位患者进行个性化治疗，而不要执著地回头看脂肪肝的迷雾。
本文翻译主要来自欧洲肝脏协会官方期刊《肝脏病学杂志》2024年2月正式发表的述评，原文为[Marchesini G, Vettor R, Pinzani M. MASLD emerging from the fog of fatty liver. J Hepatol. 2024 Feb;80(2):178-180.]。此外，感兴趣者还可阅读该刊今年2月在线发表的另外一篇有关脂肪肝更名的评论性文章[Lonardo A, Bril F, Caldwell SH, Fan JG, Gish RG, Gronbaek H, Sanal MG, Stefan N, Suzuki A, Targher G, Tilg H, Yu ML, Zheng MH, George J. Researchers call for more flexible editorial conduct rather than abruptly adopting only the new MASLD nomenclature. J Hepatol. 2024 Feb 8:S0168-8278(24)00054-0.]
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