综述: 肝硬化门静脉高压无创性诊断的研究进展

作者  首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 胡豆豆 王宝恩 赵新颜等

门静脉高压症是肝硬化最严重的并发症。目前，肝静脉压力梯度( hepatic venous pressure gradient，HVPG)是诊断门静脉高压的“金标准”。但由于HVPG属有创性操作，且费用高，难以重复，只能在少数大型医院开展，因此对门静脉高压无创性诊断的研究具有重要临床意义。

一、血清学指标

血清学指标是通过血清中可测定的参数预测肝硬化门静脉高压程度及相关预后信息，可重复性高、患者依从性好，是肝硬化门静脉高压无创性诊断研究的热点之一。主要包括两方面：反映肝脏结构改变的血清学指标和肝脏功能变化的血清学指标，前者包括反映肝纤维化程度及与血管新生相关的指标，后者主要为外周血中某些血管舒缩因子的含量。

（一）反映肝脏结构改变的血清学指标

1．反映血管新生的相关指标：血管性血友病因子( vWF)是内皮细胞释放的一种大分子黏蛋白。目前研究显示肝硬化患者外周血中vWF表达增加，而在临床显著门静脉高压（clinically significant portal hypertension，CSPH）患者中升高更明显。La Mura等发现在CSPH患者中vWF含量明显高于健康对照组[( 222±17)  U/dl比(104±13)U/dl]，并与HVPG呈正相关（r=0.47，P<0.001）；此外，Ferlitsch等的研究也证明了两者间的相关性(r=0.69，P<0.001)。可见，患者外周血中vWF含量能够反映门静脉压力的变化。但需注意，感染、恶性肿瘤患者及体育锻炼、干扰素治疗后外周血中vWF会升高，患有遗传性vWF缺乏症及急性出血后，外周血中vWF会降低。

血管内皮生长因子( VEGF)在血管新生方面起重要作用。虽然多项研究显示肝硬化患者外周血中VECF含量高于健康对照组，但对于外周血中VEGF与HVPG之间的确切相关性仍存在争议。Spahr等在实验中发现肝硬化患者外周血VEGF的含量与HVPG呈正相关(r=0.49，P<0.05)。但Huang等的实验却显示HVPG与肝硬化大鼠外周血中VEGF的含量无关，却与小肠组织中VEGF含量呈正相关（r =0.4，P<0.005）。由此可见，VEGF与门静脉压力之间有一定的相关性，但具体哪个部位中VEGF的含量与HVPG之间的相关性更好，还需大量的临床实验进行验证。

2．反映肝纤维化的相关指标：Cressner等研究显示肝纤维化患者外周血中层黏连蛋白( LN)的含量会随着病情而变化，并与门静脉压力呈正相关(r=0.92)。Kondo等在对酒精性肝硬化患者的研究中也发现了两者之间存在相关性(r=0.70，P。由此可见，外周血中LN含量也是反映门静脉高压的一项血清学指标。但由于LN缺乏特异性，在肿瘤、糖尿病以及类风湿关节炎患者中均表达增加，因此能不能应用于临床还需进一步验证。

研究显示，外周血中透明质酸( HA)含量是食管静脉曲张发生的一项预测指标。Galal等研究显示，当外周血中HA含量大于207 ug/L时，预测中度食管胃底静脉曲张发生的敏感性和特异性分别为94.0%、77.8%。此外，HA联合碱性磷酸酶及凝血酶原时间对食管静脉曲张也有很好的预测价值。但HA也缺乏特异性，影响了诊断的准确性。

C03-610是基质金属蛋白酶9分解Ⅲ型胶原产生的一种特殊肽片段。Veidal等发现与对照组相比，大鼠胆管结扎28d后，血中C03-610含量增长了134%。随后Segovia-Silvestre等通过CCl4大鼠肝纤维化模型证明了C03-610水平与HVPG之间呈正相关(r=0.84，P<0.001)。因仅为动物实验，能否真正用于临床还需进一步观察。

（二）反映肝脏功能变化的血清学指标

肝硬化门静脉高压的发生是多种机制综合作用的结果，反映功能变化的血清学指标也涉及到各个方面，如可溶性CD163、凝血酶原时间。此外，非对称二甲基精氨酸( ADMA)与HVPG也具有一定相关性，ADMA是一种内源性一氧化氮合酶抑制物。2004年Lluch等首次报道失代偿性酒精性肝硬化患者外周血中ADMA含量较健康对照组高[(1.12±0.08) mmol/L比(0.58±0.05)mmol/L]，并与Child-Pugh分级相关(r=0.547，P<0.01)。后来的研究也证明了外周血中ADMA含量与HVPG呈正相关(r=0.77，P<0.001)，并与患者的病情及临床预后有一定相关性。由此可见，ADMA在反映肝纤维化程度以及门静脉压力方面的作用值得进一步研究。

二、影像学指标

影像学指标包括传统超声、CT、磁共振成像(MRI)，这些方法对检测门静脉高压的某些并发症有较高的敏感性，然而不能反映门静脉压力增高的程度，近年来瞬时弹性超声(fibroscan，,FS)、磁共振弹性超声(MRE)、对比增强超声(CEUS)及实时定量超声(RTE)已显示与HVPG之间有一定的相关性。它们可以动态随访观察，具有一定临床应用前景。

FS主要通过测定低频振荡波在肝组织中的传播速度来评估肝脏病变程度。Carrion等首次发现慢性丙型肝炎患者肝脏硬度值( LSM)与HVPG呈正相关(r=0.84，P<0.001)。之后的研究也对两者的相关性进行了多次验证，FS诊断CSPH的接受者操作特征(ROC)曲线下面积从0.76到0. 99(cut-off值：13.6~34.9 kPa)。并且FS诊断门静脉高压的准确率与HVPG相当，ROC曲线下面积分别为0.815和0.837。但对于肥胖、腹水以及肋间距过窄的患者可能会影响判断结果。

MRE也是瞬时弹性成像的一种。近年来MRE在门静脉高压无创性诊断方面的作用得到了肯定。Nedredal等发现，通过MRFJ检测的脾脏硬度及肝脏硬度与HVPG之间有良好的相关性（r值分别为0.86、0.90，P<0.01）。但此实验为动物实验（犬）、样本量小（6只），影响了结果的可信性。此外，采集时间较长、费用昂贵等因素也限制了其在临床中的广泛应用。

利用CEUS记录肝静脉到达时间(HVAT)是目前门静脉高压无创性诊断的一种新方法。Kim等在实验中证明HVAT与HVPG呈负相关（r=-0.545，P<0.001）。有报道称当HVAT<14s 时能用于CSPH的诊断。但失代偿期患者肝动脉一肝静脉及门静脉一肝静脉交通支的形成，影响了HVAT的准确性。此外肥胖、呼吸运动难以配合者以及肝右叶严重萎缩的肝硬化失代偿患者不宜行CEUS检查。

Hirooka等对60例慢性肝病患者进行了多项检查，统计分析发现RTE反映的脾脏弹性数值与HVPG相关性最好(r=0.854 ,P<0.001)。将脾脏弹性数值的cut-off值设为8.24，在预测HVPG >10 mm Hg(l mm Hg=0.133kPa)方面的敏感性和特异性分别为96%、85%。由此可见，利用RTE测量脾脏弹性值对门静脉高压的评估有很好的敏感性。

三、无创性诊断模型

联合血清学与影像学指标所形成的无创性诊断模型也是肝硬化门静脉高压无创性诊断的方法之一，这些多指标综合模型多从临床实践中获得，并经过临床病例验证，有较高的准确性、特异性、敏感性，往往能多方面地反映门静脉高压发生的病理机制，值得进一步深入研究。

目前FibroTest( FT)被广泛应用于肝纤维化的无创性诊断。FT能否用于肝硬化门静脉高压的无创性诊断呢？在一项前瞻性研究中（130例患者，轻度肝纤维化占12%，中度肝纤维化占17%，肝硬化占71%），患者的FT检测值与HVPG呈正相关（r=0.58，P<0.001）。就目前研究来看，单独应用FT来诊断门静脉高压还缺乏足够证据。

用血小板脾脏指数（Giannini系数）来反映门静脉压力也是门静脉高压无创性诊断模式之一。Giannini等在实验中将血小板的数量与脾脏直径联合起来对门静脉压力进行评估，即血小板脾脏指数，在预测食管静脉曲张发生方面阴性预测值为100%（cut-off值≤909），并具有良好的可重复性。血小板脾脏指数在预测门静脉压力方面的作用值得进一步研究，但易受操作者手法以及熟练程度等因素的影响。

四、总结

近年来，大量动物实验和临床研究的进展已经为门静脉高压的无创性诊断打开了一扇窗。虽然目前已探索出许多新的无创性诊断指标，但由于肝硬化门静脉高压的形成是多种因素综合作用的结果，所以迄今为止尚无一种无创性诊断指标能完全代替HVPG在检测门静脉压力方面的作用。相信在不久的将来，可以探索出一套特异性强、准确性高的无创性诊断方法，使门静脉高压的防治迈上一个新的台阶。

中华内科杂志 2013年10月第52卷第10期