第三届慢性乙肝治疗难点和热点学术会议速览

内容提要：第3届慢性乙型肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议11月25日-27日在广西桂林召开，会议由中华医学会肝病学分会肝炎学组和《中华肝脏病杂志》编委会主办。来自全国的数百位专家围绕丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤2倍正常上限或正常慢性乙肝患者的病理特征和抗病毒疗效分析、核苷(酸)类似物(NA)经治慢性乙肝患者再治疗对策和慢性乙肝抗病毒治疗延长疗程的必要性3个主题展开热烈讨论。

第3届慢性乙型肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议11月25日-27日在广西桂林召开，会议由中华医学会肝病学分会肝炎学组和《中华肝脏病杂志》编委会主办。来自全国的数百位专家围绕丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤2倍正常上限或正常慢性乙肝患者的病理特征和抗病毒疗效分析、核苷(酸)类似物(NA)经治慢性乙肝患者再治疗对策和慢性乙肝抗病毒治疗延长疗程的必要性3个主题展开热烈讨论，多项探索性研究为慢性乙肝抗病毒治疗开拓了新思路，提供了新方向。

　　慢性乙肝患者抗病毒治疗新视角

　　尽早转换 长期获益

　　首个上市的NA拉米夫定(LAM)应用于抗乙型肝炎病毒(HBV)治疗已逾10年，其高耐药率已成为影响其临床应用和疗效的主要因素。众所周知，耐药可带来已有疗效丧失及后续治疗困难等多种危害。故美国肝病研究学会(AASLD)和欧洲肝脏研究学会(EASL)指南等均明确指出，应首选强效、低耐药的NA，而不再推荐LAM作为首选药物。

　　但是，在中国仍有大量患者在应用LAM治疗。这类患者可分为3种情况，即LAM治疗早期疗效较好、早期取得部分应答或LAM治疗已发生耐药。对后者，目前比较一致的做法是加用阿德福韦酯(ADV)治疗。对前两种情况，后续耐药发生情况如何，应如何选择治疗，成为当前NA治疗慢性乙肝的热点之一。

　　北京大学第一医院于岩岩教授在本次会议上介绍了ADV经治患者及LAM应答患者早期转化治疗的新数据。

　　2009年《肝脏病学杂志》发表的一项研究显示，应用LAM治疗者部分应答(HBV DNA>300 copy/ml)的比例较高，在乙肝e抗原(HBeAg)阳性和阴性患者中分别占68%和29%。

　　台湾长庚纪念医院肝脏研究中心廖运范教授同年发表于《抗病毒治疗》的文章总结了3项研究的结果，发现LAM治疗部分应答患者在后续52周、104周和30周的随访期间，分别有38%、41%和32%的患者发生耐药，表现出较高的耐药率;即使早期应答良好的患者，在随访时间内，仍分别有20%、24%和13%的患者发生耐药，提示LAM治疗应答良好者后续耐药风险仍然很高。由此，于教授强调，LAM治疗患者早期部分应答比例较高，应用LAM治疗者无论早期获得良好应答还是部分应答均面临着耐药问题。对LAM发生耐药的患者，挽救治疗通常疗效不佳。因此，于教授指出，不能坐等耐药发生，而应在耐药发生前主动采取措施。

　　于教授接下来回顾了欧洲和日本相关研究。发表于2010年《肝脏病学杂志》的VIRGIL研究纳入慢性乙肝患者161例，其中LAM和ADV经治患者共57例，包括换药时无耐药、有耐药以及既往有耐药史的患者。结果显示，患者换用恩替卡韦(ETV)治疗后应答率由高至低依次为LAM经治、LAM经治无耐药、LAM经治有耐药史、LAM经治且发生耐药，提示未发生YMDD耐药变异的LAM经治患者换用ETV疗效较好(图1)。ADV经治患者无论是否发生耐药，换用ETV都获得了良好疗效。

　　发表于2010年《胃肠肝病学杂志》的日本回顾性研究纳入134例LAM经治慢性乙肝患者，LAM用药时间分别为<1年、1~3年和>3年。结果显示，若换药时患者HBV DNA<2.6 log10 copy/ml，转换ETV治疗2年后HBV DNA不可测率均达到100%，与暴露于LAM的时间无关。换药时HBV DNA为2.6~5.0 log10 copy/ml者换用ETV治疗1年后，LAM治疗<3年者均可达到HBV DNA不可测，LAM治疗>3年或换药时HBV DNA>5.0 log10 copy/ml的患者换用ETV治疗的疗效相对稍差。

　　另一?span lang=EN-US>2010年发表的日本研究报告了ETV日本注册研究数据。ETV-047研究的34例LAM经治(24周)患者进入ETV-060研究，应用ETV 0.5 mg/d治疗至少96周。结果显示，LAM治疗有效者早期换用ETV后，HBV DNA检测不到的比例和下降幅度与ETV初治患者相同。

　　日本肝病学会发布的指南建议，由于LAM长期治疗时随着治疗时间进展会有大量耐药突变株出现，避免这一现象发生的基本准则是及早转换为ETV治疗，具体为，对LAM治疗少于3年者，若HBV DNA低于1.8 log10 copy/ml或HBV DNA>1.8 log10 copy/ml但无病毒学突破，均建议换用ETV 0.5 mg/d治疗。

　　基于前述的循证证据和指南建议，对LAM经治患者，若应答良好，后续治疗可继续LAM治疗或转换ETV治疗;若为部分应答，可尽早换用ETV治疗或考虑加用基因变异特点不同的药物如ADV(图2)。

　  长期治疗 更多获益

　　抗病毒治疗疗程的确定是乙肝治疗的难点。目前已公认慢性乙型肝炎应长期治疗。在会议上，中国医科大学附属盛京医院窦晓光教授从闭合环状DNA(cccDNA)清除和组织学获益两方面阐述了慢性乙肝患者长期治疗的必要性。

　　窦教授首先强调，体内的cccDNA可由肝细胞内已有病毒在复制周期中产生，也可由新感染的病毒颗粒产生。体内相对稳定的cccDNA池是HBV很难被彻底清除的根源。cccDNA存在于肝细胞核内，是病毒成功感染肝细胞的标志，是慢性乙肝持久存在的关键，也是停药后复发的关键因素。干扰素和NA两类抗HBV药物都仅能清除循环中的HBV和抑制新的HBV产生，但对细胞核内的cccDNA影响甚微，也不能防止HBV感染和清除肝组织中的cccDNA。

　　2011年EASL年会报告的一项研究显示，无论应用强效还是弱效NA，在HBeAg阳性和阴性患者中，即使达到血清中HBV DNA不可测，绝大多数患者仍可检出cccDNA。

　　2008年发表于《胃肠病学》的一项研究对298例获得乙肝表面抗原(HBsAg)清除的中国患者中的29例进行了肝活检。结果显示，79%的患者肝组织内可检测到cccDNA。而运用数学模型计算的结果显示，完全清除肝内的cccDNA至少需要14.5年的抗病毒治疗。

　　一项对HBV感染自然史的研究显示，肝内cccDNA水平与机体免疫控制存在相关性，从HBeAg阳性、HBeAg阴性、非活动性感染到HBsAg阴性患者，患者体内cccDNA水平逐渐降低。经抗病毒治疗后获得HBeAg/HBsAg血清学转换的患者肝组织中仍可检出cccDNA。因此，从彻底清除cccDNA的角度，慢性乙肝患者需要接受长期抗病毒治疗。

　　窦教授接下来强调，从组织学获益角度，慢性乙肝患者也须接受长期治疗。国际指南公认的慢性乙肝治疗目标是最终获得组织学改善，只有长期有效的抗病毒治疗才能获得组织学的改善。

　  一项应用ADV进行的研究显示，NA治疗时间越长，对患者肝纤维化的改善程度越高。在2008年AASLD年会上发布的一项研究显示，ETV长期治疗可显著改善患者的肝纤维化评分和改善炎症坏死，ETV治疗48周和长期治疗患者诺德尔(Knodell)坏死性炎症评分改善比例(下降≥2分)分别为73%和96%，伊沙克(Ishak)纤维化评分改善(下降≥1分)患者的比例分别为32%和88%(图3)，表明，短期有效抗病毒治疗可改善肝组织学炎性坏死评分，长期治疗则可使肝纤维化显著改善。

　　总之，肝内的cccDNA很难或不能被清除，即使经治疗后获得HBsAg阴转仍可检出cccDNA。而肝组织学也不能在短时间内得到改善。因此，从彻底清除cccDNA和肝组织学获益的角度，慢性乙肝患者均需要长期治疗。