2016年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)提出，到2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害的目标。若想实现WHO提出的目标，需要全球慢性乙型肝炎和丙型肝炎新发病例减少90%，死亡降低65%，诊断率达到90%，治疗率达到80%。近年来，越来越多的研究均证明，扩大慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)抗病毒治疗指征的重要性。
在中华医学会肝病学分会肝硬化诊疗技术直通车系列会议上，北京大学医学部的庄辉院士对《慢性乙型肝炎治疗还能再扩大吗》这一话题进行了报告。肝胆相照平台特将该报告的精华部分整理成文，以飨读者。
根据2020年全国乙型肝炎流行病学调查结果[1]和2022年版慢性乙型肝炎防治指南[2]推算，我国共有慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染者7500万。其中超过30岁HBV感染者6900万(92%)，小于30岁的HBV感染者600万。
在小于30岁的HBV感染者中，符合目前慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)治疗标准的有150万例。也就是说，目前有450万例CHB患者不符合治疗标准。还能不能扩大CHB的治疗，主要针对的就是这450万例患者。
➤ 降低ALT治疗阈值
还能扩大治疗的CHB之一
2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》[2]中的推荐意见10提出：对于血清HBV DNA 阳性，丙氨酸转氨酶(alanine transaminase，ALT)持续异常 (>ULN)，且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗 (B1)。但是该指南对ALT的正常值上限(upper limit of normal，ULN)是多少无统一规定。
在英文版指南被审稿时，其中一位审稿专家提出：ALT水平一直是CHB指南关注的焦点。ALT的正常值上限在近10年来持续下调，但本指南中没有明确提出正常值上限的具体数值，需要明确ALT ULN 值。目前各大指南的ALT正常值上限如表1。
实际上，在2022年《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》[3]中，已经将ALT的治疗阈值定义为男性30U/L，女性19U/L。
2015年APASL CHB指南[4]将ALT的高正常值定义为0.5-1×ULN。许多研究[5-9]表明，高正常ALT CHB有以下5个特点：
① 肝组织学显著病变的比例高；
② 肝硬化和肝癌发生率高；
③ 并发症和肝炎再活动发生率高；
④ 肝病死亡和肝移植风险高；
⑤ 年龄较大、HBV DNA水平高和基本核心启动子A1762T/G1764A突变率高。
这些均是发生肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)风险高的因素。如将ALT治疗阈值降低，可再扩大CHB治疗。
➤ HBsAg(-)乙肝肝硬化治疗
还能扩大治疗的CHB之二
2022版指南的推荐意见12提出：临床确诊为代偿期和失代偿期乙肝肝硬化患者，无论其ALT和HBV DNA水平及HBeAg阳性与否，均建议抗病毒治疗。但该推荐意见指的是HBsAg阳性乙肝肝硬化患者，不包括HBsAg阴性乙肝肝硬化患者。国外一位审稿人的意见是：如果乙肝肝硬化患者HBsAg 消失，也应推荐抗病毒治疗。因此英文版的指南进行了相应的修改。。
HBsAg阴性的乙肝肝硬化患者来源主要有3个[10]：
一是经NAs和/或Peg-IFN治疗获得HBsAg消失的乙肝肝硬化患者；
二是隐匿性HBV感染引起的乙肝肝硬化患者；
三是HBV Pre-S/S突变株感染导致的乙肝相关肝硬化患者。
有研究[10]对110例经NAs治疗后HBsAg消失的CHB患者中位数随访2.1年，结果显示，2例基线有HBV相关肝硬化患者发生肝衰竭或肝移植后死亡。HBsAg消失时有肝硬化患者发生HCC风险比无肝硬化患者高11.4倍。
另有一项韩国研究[11]显示，HBsAg清除时有乙肝肝硬化患者的累计HCC、死亡、肝移植的发生率均显著高于无肝硬化患者。因此，对于HBsAg(-)的乙肝肝硬化患者，仍应进行抗病毒治疗。
➤ 不确定期患者治疗
还能扩大治疗的CHB之三
2022版慢性乙肝指南提出：部分未经治疗的慢性HBV感染者随访1年，按其HBV DNA、ALT水平及组织学均难以明确归于以上4 期，在文献中被称为“不确定期”慢性HBV 感染者，约占28%~55%。这部分患者疾病进展风险相对较高，因而可能也需要抗病毒治疗。但没有提出推荐意见。
实际上，在2022年的《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》中，推荐意见5提出：对于随访1年以上，HBV DNA和ALT模式难以确定的未经治疗的“不确定期”CHB患者，建议抗病毒治疗。
总体来讲，无论是处于哪一期的“不确定期”患者，其肝脏显著病变的比例、发生HCC、死亡和肝移植风险均较高[12]。中国台湾一项研究显示，对不确定期CHB患者进行抗病毒治疗可以显著降低HCC发病率[13]。
美国、欧洲和亚洲14个中心对855例不确定期CHB患者抗病毒治疗10年随访研究[14]发现，抗病毒治疗可显著降低HCC风险。未经抗病毒治疗的不确定期患者的10年HCC发生率为15%，而经抗病毒治疗的患者10年HCC发生率为4%。
免疫耐受期和非活动期的不确定期慢性HBV感染者实际上不是真正的免疫耐受期和真正的非活动期(见表2)。有研究显示[15]，“免疫耐受期”的不确定期患者HBV DNA水平低者和“非活动期”的不确定期患者HBV DNA水平高者发生HCC风险均较高。另一项中国台湾针对不确定期患者的随机双盲安慰剂对照研究[16]结果显示，抗病毒治疗组的肝纤维化进展的比例显著低于安慰剂组。
小结
在2022年版CHB防治指南基础上，还能再扩大治疗的CHB患者包括：
➢ 高正常ALT的CHB患者；
➢ HBsAg(-)确证乙肝肝硬化患者；
➢ 免疫耐受期和非活动期的不确定期患者。
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